《Cancers》：Real-World Outcomes of Oral VEGFR Tyrosine Kinase Inhibitor-Containing Therapy in Unresectable Malignant Mesothelioma: A Single-Center Retrospective Study
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背景：恶性间皮瘤（malignant mesothelioma）标准治疗失败后的全身治疗选择有限。口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）已被纳入挽救治疗策略，但关于其有效性和安全性的真实世界证据仍然匮乏。方法：研究人员回顾性分析了单中心
背景：恶性间皮瘤（malignant mesothelioma）标准治疗失败后的全身治疗选择有限。口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）已被纳入挽救治疗策略，但关于其有效性和安全性的真实世界证据仍然匮乏。方法：研究人员回顾性分析了单中心队列，纳入2017年4月1日至2023年3月16日期间在中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心经病理确诊的恶性间皮瘤患者。纳入不可切除疾病、接受含VEGFR-TKI方案且具备足够临床随访以进行结局评估的患者。无进展生存期（PFS）为主要终点。客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、自VEGFR-TKI起始计算的总生存期（OS）以及记录的不良事件为次要终点。结果：队列共纳入48例患者，中位随访24.0个月。Kaplan–Meier估计的中位PFS为4.8个月（95% CI，2.9–8.8），自VEGFR-TKI起始计算的中位OS为17.9个月（95% CI，13.5–不可估计）。在39例可评估疗效的患者中，6例达到部分缓解，20例疾病稳定，13例疾病进展为最佳总体缓解，ORR为15.4%，DCR为66.7%。2例患者无进展生存超过24个月。记录中的3级不良事件包括血尿、高血压和恶心/呕吐；未记录到4级或5级不良事件。结论：含VEGFR-TKI治疗与不可切除恶性间皮瘤中具有临床意义的疾病控制相关，并在小部分患者中观察到持久获益。这些观察结果值得在更大规模的多中心队列中进一步评估基于VEGFR-TKI的挽救策略。
研究背景：恶性间皮瘤（malignant mesothelioma）是发生于间皮衬覆浆膜表面的少见恶性肿瘤，胸膜和腹膜为主要部位。据GLOBOCAN 2022数据，间皮瘤约占全球新发癌症的0.15%。该病预后差，报道的中位总生存期（OS）约为12个月。一线全身治疗通常以铂类联合培美曲塞为基础，治疗失败后挽救治疗选择有限。间皮瘤细胞可分泌VEGF配体并表达VEGF相关受体，支持肿瘤微环境中的旁分泌和自分泌VEGF信号，为抗血管生成治疗提供了靶点依据。随机证据和指南推荐支持贝伐珠单抗联合培美曲塞/铂类作为符合条件的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的一线选择。然而，口服VEGFR-TKI在间皮瘤中的证据仍不充分：cediranib、sunitinib、vatalanib和pazopanib的II期研究报告的客观缓解率普遍不高，部分患者出现疾病稳定；nintedanib联合顺铂/培美曲塞在II期LUME-Meso试验中观察到的PFS改善未能在随后的III期研究中重现。安罗替尼（anlotinib）和阿帕替尼（apatinib）已在真实世界实践中用于难治性间皮瘤患者。安罗替尼抑制包括VEGFR、FGFR和PDGFR在内的多种激酶，阿帕替尼主要靶向VEGFR2。一项针对难治性弥漫性恶性腹膜间皮瘤的27例阿帕替尼初步研究报告ORR为14.8%、DCR为59.3%，中位阿帕替尼治疗相关生存期为14.0个月，中位OS为59.4个月。关于含阿帕替尼或安罗替尼方案在间皮瘤中的其他已发表证据主要为个案报道，部分报告描述了10至24个月的持久疾病控制和PFS。这些观察提示VEGFR-TKI在间皮瘤中可能具有活性，但由于缺乏队列水平的真实世界数据，其疗效和安全性仍未得到充分表征。为填补这一证据空白，研究人员回顾性评估了本中心既往接受过全身治疗后接受口服含VEGFR-TKI方案的连续不可切除恶性间皮瘤患者，重点关注疗效和安全性结局。
研究方法：研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究。研究关键技术方法包括：基于机构病历的回顾性连续病例筛选与图表审查；依据疾病部位采用改良RECIST 1.1（胸膜病变，垂直测量胸膜肿瘤厚度）或标准RECIST 1.1（腹膜病变，单维测量靶病灶）进行影像学疗效评估，由两名研究者独立审阅、分歧经共同复核达成共识；采用Kaplan–Meier法估计生存，探索性组间比较采用log-rank检验，单变量Cox比例风险回归模型分析选定临床变量与PFS或OS的关联，并采用Pearson相关分析检验既往贝伐珠单抗治疗PFS与后续VEGFR-TKI治疗PFS之间的关联；不良事件依据CTCAE 5.0版分级。样本队列来源于2017年4月1日至2023年3月16日期间中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心经病理确诊的恶性间皮瘤患者，共筛查833例，最终48例纳入分析。
研究结果：
队列选择与基线特征：通过机构病历筛选，共筛查833例经病理确诊的间皮瘤病例，563例治疗记录不充分，206例无VEGFR-TKI暴露记录；在其余64例有VEGFR-TKI暴露记录并接受详细病历审查的患者中，16例因缺乏VEGFR-TKI起始后可评估随访而被排除，最终48例纳入分析人群。全部48例纳入PFS和OS分析，ORR和DCR分析限于39例具备足够影像数据可供正式影像学疗效评估的患者。诊断时中位年龄59.0岁（IQR，51.6–63.6岁），VEGFR-TKI起始时中位年龄59.7岁（IQR，52.0–65.2岁）；男性25例（52.1%），女性23例（47.9%）；4例（8.3%）报告明确的石棉暴露史，17例（35.4%）有长期重度吸烟史；胸膜病变36例（75.0%），腹膜病变12例（25.0%）。组织学亚型在30例中有记录，其中上皮样22例、双相型5例、肉瘤样3例，其余18例因存档病理资料不足无法可靠分型。3例（6.3%）合并BAP1相关恶性肿瘤，12例（25.0%）有肿瘤家族史。全部患者在VEGFR-TKI起始前均接受过全身治疗，既往全身治疗线数中位为2线（范围1–5线）；29例（60.4%）既往接受过抗血管生成治疗，其中26例（54.2%）为贝伐珠单抗。
含VEGFR-TKI方案的治疗模式：VEGFR-TKI治疗以单药方式给予18例（37.5%），联合免疫检查点阻断（ICB）6例（12.5%），联合化疗13例（27.1%），联合化疗和ICB 11例（22.9%）。安罗替尼用于36例（75.0%），阿帕替尼用于12例（25.0%）。
疗效结局：48例分析队列中位随访24.0个月，中位PFS为4.8个月（95% CI，2.9–8.8），自VEGFR-TKI起始计算的中位OS为17.9个月（95% CI，13.5–不可估计）。39例可评估疗效患者中，6例（15.4%）达到部分缓解（PR），20例（51.3%）疾病稳定（SD），13例（33.3%）疾病进展（PD），无完全缓解；ORR为15.4%，DCR为66.7%。按VEGFR-TKI治疗模式分层的疗效结局以描述性方式总结，因亚组样本量小、分布不均且治疗分配非随机，未用于推断比较疗效或各治疗组分的独立贡献。6例在首个VEGFR-TKI疗程后达到PR，其中4例为男性、4例为胸膜间皮瘤、4例接受含安罗替尼方案、4例既往接受过抗血管生成治疗；6例PR患者中2例PFS超过24个月，1例胸膜间皮瘤患者接受阿帕替尼联合培美曲塞，PFS达30.0个月，另1例上皮样腹膜间皮瘤患者接受阿帕替尼单药，无进展生存达55.0个月。
探索性分析：探索性亚组生存分析和单变量Cox回归用于评估基线或治疗相关因素与PFS或OS的关联。探索性分析中，接受含阿帕替尼方案的患者中位PFS为7.9个月，含安罗替尼方案为4.0个月（log-rank p = 0.038），相应单变量HR为0.46（95% CI，0.21–0.98；p = 0.043）。鉴于阿帕替尼亚组样本量小且组间临床和治疗特征存在差异，该未校正结果应视为探索性和假设生成性。其他评估的基线或治疗相关变量均未与PFS或OS显著相关。探索性Pearson相关分析未观察到本队列中既往贝伐珠单抗PFS与后续VEGFR-TKI PFS之间的相关性（Pearson r = 0.084，p = 0.684）。
安全性特征：VEGFR-TKI治疗期间记录的不良事件中，高血压最常见（14.6%），其次为肌酐升高和白细胞减少（各8.3%）；蛋白尿和皮疹各3例（6.3%），贫血和口腔溃疡各2例（4.2%），血尿、咯血和恶心/呕吐各1例（2.1%）。记录的3级不良事件包括血尿、高血压和恶心/呕吐，未发现4级或5级不良事件。2例患者因3级不良事件停用含VEGFR-TKI治疗，分别为高血压1例和恶心/呕吐1例。
讨论部分总结：该单中心回顾性队列显示，含VEGFR-TKI治疗在不可切除恶性间皮瘤中具有临床活性，中位PFS和自VEGFR-TKI起始计算的OS分别为4.8个月和17.9个月，可评估患者ORR为15.4%、DCR为66.7%。既往口服抗血管生成TKI在间皮瘤中的II期研究通常报告客观缓解率约6–12%、疾病稳定约34–72%，报告PFS的研究中中位PFS约2.6–4.2个月；难治性弥漫性恶性腹膜间皮瘤阿帕替尼初步研究报告ORR 14.8%、DCR 59.3%。本研究结果与若干早期研究一致，即客观缓解通常仅限于少数患者，而疾病稳定更为常见；跨研究比较因疾病部位、治疗线数、研究设计和治疗方案差异而需谨慎解读。这些发现提示，含VEGFR-TKI治疗的临床价值可能在于疾病控制而非频繁的肿瘤缩小，本研究为难治性间皮瘤这一有效全身治疗选择仍有限的少见肿瘤场景补充了口服VEGFR-TKI的真实世界证据。小部分患者获得持久获益，6例首个疗程后达到PR者中2例疾病控制超过两年，凸显了含VEGFR-TKI治疗临床获益的异质性，支持进一步研究识别持久缓解的临床或生物学标志物。探索性分析中阿帕替尼相关治疗与更长PFS的关联应谨慎解读：该比较未校正，仅涉及12例阿帕替尼治疗患者，且两组在包括原发部位、既往治疗暴露和联合治疗在内的多项基线和治疗特征上存在差异，因此该发现值得在更大队列中进一步评估，不应视为阿帕替尼优于安罗替尼的证据。此外，Pearson相关分析提示既往贝伐珠单抗PFS与后续VEGFR-TKI PFS无显著相关性，提示既往贝伐珠单抗为基础治疗的获益不应作为决定后续是否应用VEGFR-TKI的唯一标准。观察到的不良事件谱包括血管、肾或泌尿、血液、胃肠道和黏膜皮肤毒性，3级不良事件不常见，未发现4级或5级不良事件；但由于不良事件判定基于常规临床记录的回顾性审查而非方案规定的前瞻性毒性监测，门诊管理中1–2级不良事件和毒性的频率可能被低估。研究存在若干局限：回顾性设计存在选择偏倚，依赖现有临床记录也可能在疗效和安全性判定中引入信息偏倚；18例因存档病理信息不完整无法确定组织学亚型，限制了对组织学相关预后异质性的评估，并可能造成生存分析中的残余混杂。队列规模有限（反映间皮瘤的罕见性及VEGFR-TKI在此场景中不常见的应用）限制了log-rank、Cox和Pearson相关分析的统计效力，这些分析均为探索性，应谨慎解读。9例缺乏足够影像数据供正式影像学疗效评估，被排除于ORR和DCR分析；对现有PFS数据的审查显示，9例中8例在首次影像学疗效评估的通常时间点之前未记录到PFS事件，其余1例在无进展事件记录的情况下较早删失，但其最佳总体缓解仍无法可靠确定；将影像学疗效评估限于39例可评估患者可能引入与失访相关的选择偏倚，ORR和DCR估计应谨慎解读。治疗异质性较大限制了疗效结局的解读，因VEGFR-TKI以单药或联合化疗、ICB或两者方式给药，观察到的结局不能完全归因于VEGFR-TKI组分，治疗模式亚组分析应视为描述性，不应解读为不同治疗策略间的比较证据。既往治疗史（包括既往手术治疗）的差异也可能造成预后异质性。由于OS可能受异质性进展后抗肿瘤治疗影响，观察到的OS应视为描述性，不应完全归因于含VEGFR-TKI治疗。需要进一步前瞻性研究验证这些发现。
研究结论：在该单中心回顾性队列中，含VEGFR-TKI方案与不可切除恶性间皮瘤患者的疾病控制相关。小部分患者获得持久获益，不良事件似乎可控。有必要开展更大规模的多中心研究，以进一步探讨含VEGFR-TKI治疗作为挽救选择的疗效和安全性，并确定最可能获益的患者。
