Early-Onset（EO）与Young Adult（YA）胃肠道（GI）肿瘤的临床负担与治疗时序：Philadelphia安全网医疗系统与全国癌症数据库的比较研究

《Cancers》：Evolving Trends in Early-Onset and Young Adult Gastrointestinal Cancer: Philadelphia in a National Context

　　

背景：早发性（early-onset，EO）胃肠道（gastrointestinal，GI）恶性肿瘤，尤其在较年轻成人中，过去数十年间发病率增加，相较于平均发病年龄患者，其诊断时分期更晚且肿瘤生物学行为更具侵袭性。方法：研究人员对2010年至2025年间在Temple University Health System（TUHS）诊断为GI恶性肿瘤的18–44岁患者进行回顾性分析，并与National Cancer Database（NCDB）数据进行比较。结果：最终纳入TUHS的530例患者和NCDB的81,097例患者。TUHS诊断时平均年龄更高（37.6岁 vs. 32.9岁）。与NCDB相比，TUHS的黑人患者比例更高（22.1% vs. 15.5%）。TUHS患者诊断时分期更晚，III期（27.4% vs. 12.6%）和IV期（33.8% vs. 22.1%）更多。在已参保患者中，TUHS患者对政府保险的依赖更高（30.3% vs. 27.5%）。尽管未校正的诊断至治疗时间在TUHS更长，但校正后该差异无统计学显著性。更具体而言，黑人患者的该时间较全国平均水平延长近7天（31.77天 vs. 24.62天）。结论：TUHS的癌症病例分布与全国对应队列相似，但其特征为诊断时分期更晚和治疗启动时间更长。这些发现提示需研究可能导致延迟诊断和诊疗不公平的结构性与社会人口学因素。为减轻EO GI癌症在医疗服务不足人群中的日益加重负担，亟需针对性干预。

研究人员围绕早发性（early-onset，EO；指诊断年龄<50岁）胃肠道（gastrointestinal，GI）恶性肿瘤和年轻成人（young adult，YA；美国国家癌症研究所定义为18–39岁诊断癌症）肿瘤展开研究。背景上，EO GI恶性肿瘤尤其是较年轻成人中的发病率增长快于其他年龄组，年度百分比变化（annual percentage change，APC）为2.16%；同时可出现更高发病率、较差长期生存，可能与诊断时晚期及较平均发病年龄患者更具侵袭性的肿瘤特征有关。Pennsylvania既往研究显示多个GI肿瘤亚型APC上升，其中阑尾（15.61）、胰腺（2.53）、小肠（2.11）、结直肠（1.71）和胃（1.59）恶性肿瘤较明显；按种族分层，Hispanic个体APC最高（3.08%），其次为Asian/Pacific Islander（2.83%），African American个体未见显著发病率上升，但结直肠癌相关死亡可能性较白人患者高1.34倍。Pennsylvania在2015年<50岁人群年龄标化发病率达119.6/100,000，高于全国平均102.97/100,000。TUHS包括Fox Chase Cancer Center（FCCC；NCI指定综合癌症中心）和Temple University Hospital，服务Southeastern Pennsylvania及New Jersey大量多样人群；TUH服务区近500,000人，46.1%为黑人、29.8%为Hispanic、超过25%生活在贫困线以下；FCCC服务区超过7,000,000人。研究旨在比较TUHS这一Philadelphia主要安全网医院系统（safety-net hospital system；主要服务弱势人群的医疗系统）与全国代表性NCDB（National Cancer Database；基于设施的全国肿瘤登记数据）队列中EO和YA GI癌症的病例分布、临床疾病负担、按种族分层差异、GI恶性肿瘤亚型、诊断至治疗启动时间及TUHS队列生存，并讨论照护障碍和减轻差异的策略。研究人员开展回顾性队列研究，得出TUHS与全国队列总体癌症病例分布相似，但TUHS诊断时晚期比例更高、治疗启动时间更长；这些发现提示需研究结构性及社会人口学因素，并开展针对性干预以减轻医疗服务不足人群中EO GI癌症负担。其意义在于揭示安全网医疗系统中YA/EO GI癌症的临床负担和潜在差异，为后续公平性研究和干预提供依据。

关键技术方法概括（不超过250字）：研究人员采用回顾性队列设计，比较2010—2025年TUHS与NCDB中18–44岁诊断GI恶性肿瘤患者；年龄范围依据TUHS机构数据预设分类，并对NCDB采用相同标准。NCDB为美国外科医师学会癌症委员会与美国癌症协会联合项目，每年覆盖美国约70%新诊断恶性肿瘤。统计分析以均数、标准差、频数和百分比描述资料，采用卡方或Fisher精确检验及Student t检验比较基线特征；以多变量多项式logistic回归分析队列与诊断分期的关联（以0/I期为参照，校正年龄、性别、种族、Hispanic origin和保险状态），报告校正相对风险比（adjusted relative risk ratio，aRRR）及95%置信区间；以多变量中位数回归分析队列与诊断至首次治疗时间的关联，校正上述变量及疾病分期；TUHS队列内以Kaplan–Meier法和log-rank检验比较Pennsylvania与非Pennsylvania患者的总生存（overall survival，OS）。

研究结果：
患者特征与保险状态：通过TUHS与NCDB队列比较，TUHS患者诊断时平均年龄更高（37.6岁 vs. 32.9岁，p<0.001），黑人患者比例更高（22.1% vs. 15.5%），白人（60.6% vs. 74.2%）和Asian/Pacific Islander（4.5% vs. 5.3%）比例较低（p<0.001）；保险状态差异显著（p<0.001），TUHS患者未保险比例较低（0.8% vs. 7.3%），Medicare覆盖比例较高（6.0% vs. 3.6%）。按种族分层，黑人患者未保险比例在白人和黑人中分别于NCDB为6.9% vs. 9.3%、TUHS为0% vs. 1.7%，且两个队列中黑人患者更依赖Medicaid和Medicare。
分期分布：通过队列比较及多变量多项式logistic回归，TUHS患者更常表现为晚期，III期（27.4% vs. 12.6%）和IV期（33.8% vs. 22.1%）比例更高（p<0.001）；NCDB未知分期比例更高（42.2% vs. 6.2%），排除未知分期后的完整病例敏感性分析仍显示分期分布差异有统计学意义但幅度减弱。在已知分期患者中，校正年龄、性别、种族、Hispanic origin和保险状态后，TUHS队列与更高分期仍相关：II期相对于0/I期aRRR为1.94（95% CI 1.43–2.62，p<0.001），III期相对于0/I期为1.84（95% CI 1.39–2.43，p<0.001），IV期相对于0/I期为1.35（95% CI 1.03–1.77，p=0.032）。
按种族分层的原发肿瘤部位分布：通过描述性比较，两个队列均见GI恶性肿瘤分布按种族存在差异；黑人与白人相比，胰腺癌、小肠癌和肛门癌比例更高，TUHS中更明显（胰腺13.7% vs. 7.2%；小肠8.5% vs. 6.2%；肛门5.1% vs. 1.2%）；直肠癌在黑人与白人相比更低（NCDB 13.4% vs. 17.2%；TUHS 9.4% vs. 18.7%）。TUHS黑人患者结肠/直肠乙状结肠（42.8% vs. 41.7%）、食管（3.4% vs. 3.1%）和肝内胆管（2.6% vs. 2.5%）比例略高，而NCDB呈相反模式。两个队列中Asian/Pacific Islander患者胃和肝癌比例最高，与白人差异最大；但TUHS内不同种族间原发肿瘤部位总体分布差异未达统计学意义（p=0.184），NCDB内差异有统计学意义（p<0.001），故TUHS结果应解释为描述性模式而非统计学证实的种族亚型分布差异。
诊断至首次治疗启动时间：通过未校正及多变量中位数回归分析，两队列诊断至首次治疗时间均右偏；TUHS中位24天（四分位距IQR 4.0–41.75），NCDB中位13天（IQR 0–32）；均值分别为29.89天（标准差33.45，范围0–307）和22.80天（标准差38.21，范围0–1488）。校正年龄、性别、种族、Hispanic origin、保险状态和疾病分期后，TUHS与NCDB患者诊断至首次治疗的中位时间差异无统计学意义（校正中位差0.38天，p=0.767）。TUHS内白人患者为28.94天（IQR 5.0–41），黑人患者为31.77天（IQR 4.0–44），均显著长于全国平均（白人22.1天，IQR 0–31；黑人24.88天，IQR 0–36；p<0.001）。
总生存（OS）：通过描述性分析，TUHS所有GI恶性肿瘤5年估计OS为66.8%（95% CI 62.6–71.4%），NCDB为66.9%（95% CI 66.5–67.3%）；未进行队列间直接或多变量校正生存比较。TUHS治疗患者中，Pennsylvania患者中位OS为166个月，其他州患者为113个月，差异无统计学意义（p=0.38）；Pennsylvania患者不同肿瘤部位间OS差异有统计学意义（p=0.0011）；非Pennsylvania患者不同部位间OS差异无统计学意义（p=0.36）。

讨论部分总结：研究人员指出，TUHS队列在人口学和疾病特异性因素上并非完全代表全国，但GI恶性肿瘤总体分布与全国队列密切平行，反映了大型城市安全网医疗系统的独特人口和临床特征，也为理解全国数据中可能代表性不足的人群提供机会。两个队列男:女、非Hispanic:Hispanic及Asian患者频率相似；TUHS年龄稍大、黑人更多；最常见诊断均为结直肠癌（TUHS 57.1%，NCDB 59.7%）。按种族可见GI亚型相对频率差异，但研究不能确定原因，相关讨论为假设生成性。黑人肛门癌频率较高，可能与部分医疗服务不足社区人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗接种率较低、预防保健和筛查可及性差异有关；90%肛门癌归因于持续HPV感染，提示需针对性公共卫生举措。Asian患者肝癌和胃癌比例较高；肝癌在YA中主要归因于酒精和代谢危险因素，研究人员提出Asian人群中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）常见且Asia–Pacific地区人群有更多MASLD相关遗传变异，慢性乙型肝炎仍是Asian患者肝相关死亡关键原因，但乙肝相关肝癌通常需数十年，对YA肝癌影响可能较小；YA胃癌上升尚未充分研究，一般危险因素包括慢性H. pylori感染、慢性酸反流、吸烟、酒精和高腌制食品饮食。TUHS队列显示晚期疾病负担更高、治疗启动更晚，可能预示更差预后；已知分期患者校正人口学和保险后分期差异持续，而治疗时间中位差异多变量校正后不再显著；残余混杂、机构转诊模式和分期记录差异需谨慎解释，应视为探索性和假设生成性。晚期比例较高需进一步研究，分期记录差异可能贡献观察到的变异；医疗可及性、社会经济状况、转诊模式和环境暴露未全面评估；Pennsylvania正在研究的暴露包括未管制危险废物处置和非常规天然气开发累积暴露，其他暴露包括吸烟、酒精、缺乏运动、肥胖；延迟诊断可能重要， socioeconomically underserved地区可能限制及时诊断。TUHS服务黑人及Hispanic比例高于全国平均，外部研究显示这些人群治疗启动延迟更显著（Asian/Pacific Islander 5.3%、Hispanic 4.2%、Black 3.4%、White 2.2%，p<0.05）；治疗启动较长与较差结局和总死亡率增加相关；全国YA黑人患者无论治疗启动时间如何OS较低、癌症相关死亡率较高。TUHS未校正治疗启动时间长于NCDB，但校正后不显著；TUHS内诊断至治疗启动显著长于全国平均；潜在解释包括年龄适宜筛查可及性有限、无法负担医疗、健康素养较差抵消早期治疗保护作用；政府保险依赖与延迟照护及放疗、化疗等待时间较长相关，尤其在黑人患者中。TUHS内食管癌和小肠癌频率高于全国队列；Pennsylvania和其他州YA结直肠癌患者中位OS长于胃癌和胰腺癌，可能解释包括结直肠癌更易因直肠出血或排便改变等症状而被早期发现，且治疗选择和靶向治疗更多；黑人患者胰腺癌比例高于白人，与平均发病年龄疾病一致，黑人发生风险较其他种族高50%–90%。尽管疾病严重度、照护可及性、治疗启动时间和社会经济负担存在差异，TUHS与NCDB未校正5年OS相似；未进行正式校正生存比较，描述性估计不应解释为两组结局等效，但提示在服务高风险和医疗服务不足人群的安全网系统中可实现鼓励性生存；多学科癌症照护、临床试验和专门肿瘤服务可能改善某些人群结局，但本研究未直接评估其利用或有效性，不能归因于特定机构实践。针对性干预应改善早期发现、加速治疗启动并解决种族和部位特异性差异；患者导航、电子健康记录（electronic health record，EHR）提醒和直接患者教育可能增加筛查和意识，但死亡率下降数据有限，需纵向数据。局限性包括NCDB的选择和编码偏倚、缺乏详细治疗和复发数据、无癌症特异性生存、仅限Commission on Cancer认证中心；数据库缺乏结构种族主义、医疗可及性、健康社会决定因素和患者层面障碍的全面测量；TUHS数据依赖医生疾病特异性编码，预设18–44岁年龄范围可能影响亚型分布和结局，排除45–49岁限制推广；单中心安全网学术系统样本量有限，亚组分析统计效能受限；患者来自其他州；基于设施的数据不能计算人群发病率，观察到的频率差异反映医疗系统内病例分布而非人群发病风险；缺乏环境职业暴露、生活方式、社会经济和照护障碍信息，未测量变量关联应视为假设生成。未来需利用机构生物样本库、全面分子谱和纵向临床数据，定义基因组、表观遗传、暴露组和微生物组相关机制，识别治疗靶点、预测性生物标志物和耐药机制，并开展生物标志物驱动的精准医学临床试验，研究不同种族和民族间的分子差异。

研究结论翻译：总之，TUHS的YA GI恶性肿瘤患者诊断时疾病更晚期、治疗启动时间更长，且与全国队列相比黑人患者比例更高。TUHS内不同种族间在癌症亚型分布、诊断分期和治疗启动时间方面观察到数值差异，但这些差异未达统计学显著性，应视为探索性。尽管未进行校正生存比较，但所有GI恶性肿瘤合计的估计OS在TUHS与NCDB队列间相似，提示在服务较高风险人群的安全网医疗系统中可能实现相当的结局。仍需更多研究和数据以进一步理解这些保护因素在实现公平结局中的作用，并整合转化与临床研究，阐明EO GI癌症背后的基因组、表观遗传、暴露组和微生物组相关机制，从而促进个性化治疗策略的开发。