《Cancers》：Comparative Age-Period-Cohort Analysis Reveals Divergent Temporal Trajectories of Breast and Colorectal Cancer Among Women in Singapore
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背景：乳腺癌（breast cancer, BC）和结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是新加坡女性的主要恶性肿瘤，尽管在同一医疗体系下发生，但它们的时间驱动因素可能不同。研究人员使用共同的分析框架，比较了主要种族群体中的这两种癌症，以识别
背景：乳腺癌（breast cancer, BC）和结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是新加坡女性的主要恶性肿瘤，尽管在同一医疗体系下发生，但它们的时间驱动因素可能不同。研究人员使用共同的分析框架，比较了主要种族群体中的这两种癌症，以识别可能隐藏在国家趋势中的种族差异。目的：按种族（华人、马来人、印度人）分解年龄、时期和队列效应对25-84岁女性发病率趋势的影响。方法：研究人员分析了1968年至2022年基于人群的新加坡癌症登记数据。研究人员使用Segi世界标准人口计算年龄标准化发病率，并按癌症类型和种族分别拟合年龄-时期-队列（age-period-cohort, APC）模型。使用经Benjamini-Hochberg校正p值的准似然F检验比较嵌套模型。使用Pearson χ2/df评估过度离散。对于乳腺癌，准泊松回归模型测试了队列关联在<49岁和≥49岁女性之间是否存在差异。敏感性分析检验了稀疏分层中抑制计数插补的影响。结果：研究人员分析了53,514例乳腺癌和25,658例结直肠癌病例。各种族乳腺癌发病率均有所增加，主要沿线性漂移，这不能归因于时期或队列。除该漂移外，非线性队列效应对模型拟合的贡献大于非线性时期效应。队列曲率在婴儿潮一代队列之前上升，之后下降，表明后期队列的增长率低于线性趋势，而非绝对风险下降。年龄组与出生队列的交互作用显著改善了整体模型拟合以及在华人女性中的拟合，但在印度人或马来人女性中不显著。在印度女性中，年龄-时期模型的AIC最低，但嵌套模型比较取决于对抑制计数插补的值，因此无法可靠确定时期和队列效应的相对贡献。队列效应在马来女性中得到更强支持，而时期和队列效应对华人女性模型拟合均有贡献。印度女性的早期发病率趋势和嵌套模型比较对抑制计数插补敏感。结论：在线性漂移之外，乳腺癌趋势更多地由队列曲率而非时期曲率解释。这与风险暴露的代际变化的作用一致，本研究未直接测量这些变化。结直肠癌显示出种族特异性的时期和队列关联，尽管由于对抑制计数插补的敏感性，其在印度女性中的相对贡献仍不确定。
论文解读：新加坡女性乳腺癌与结直肠癌时间趋势的对比年龄-时期-队列分析
一、研究背景与问题提出
乳腺癌和结直肠癌是新加坡女性中最常见的两种恶性肿瘤，分别占女性所有癌症的29.9%和12.6%。随着新加坡社会快速老龄化，癌症负担日益加重。乳腺癌的发生主要与累积的激素和生殖暴露有关，而结直肠癌则更多与代谢、饮食及肠道微生物相关因素有关。两者在过去数十年间经历了显著的发病率变化，但它们的潜在时间驱动因素可能存在差异。此前的新加坡研究往往单独分析每种癌症，缺乏在同一人群中采用统一方法进行直接比较的研究。此外，新加坡是一个多民族社会，包含华人、马来人和印度人等主要族群，国家层面的汇总趋势可能掩盖重要的种族异质性。因此，有必要开展一项系统研究，利用统一的年龄-时期-队列分析框架，同时比较乳腺癌和结直肠癌在不同种族女性中的长期时间趋势，以揭示可能被忽视的种族特异性模式，并为精准预防策略提供依据。
二、研究方法概述
研究人员利用新加坡癌症登记处1968年至2022年共55年的全国人口数据，纳入25至84岁女性共计53,514例乳腺癌和25,658例结直肠癌病例。主要技术方法包括：首先计算基于Segi世界标准人口的年龄标准化发病率，并进行Loess平滑处理以展示总体趋势；随后采用自然三次样条函数的泊松回归拟合年龄-时期-队列模型，通过正交投影约束解决线性分量的不可识别性问题，提取净线性漂移以及去趋势后的非线性时期和队列效应；通过准似然F检验比较嵌套子模型（如年龄、年龄-漂移、年龄-队列、年龄-时期-队列、年龄-时期）的拟合优度改善情况，并使用Benjamini-Hochberg程序进行多重比较校正；针对印度女性数据稀疏的问题，进行了敏感性分析，测试不同插补值对模型比较的影响；此外，还采用准泊松广义线性模型检验了年龄组与出生队列之间的交互作用，以评估乳腺癌的队列关联是否随年龄组而变化。
三、主要研究结果
3.1 总体时间趋势
乳腺癌年龄标准化发病率在所有三个种族群体中均呈总体上升趋势。华人女性从1970年起持续上升，马来女性从1975年起上升。印度女性在1970至1980-1985年间出现下降，但这一早期下降趋势对抑制计数的插补值敏感。结直肠癌方面，华人女性的年龄标准化发病率从1970年代上升至1990年代后开始下降；马来女性则呈现持续上升趋势，从1970年的8.4/10万升至2020年的26.9/10万；印度女性从2000年代中期开始上升，但其早期的下降同样受插补值影响。
3.2 年龄别发病率特征
在49岁以下女性中，乳腺癌发病率随年龄增长而增加，华人女性最高，马来和印度女性次之。乳腺癌发病率在约50岁后趋于平缓，华人女性和马来女性在约60岁后进入平台期，而印度女性则继续上升。结直肠癌年龄别发病率在各年龄段均以华人女性最高。
3.3 年龄-时期-队列模型比较
完整年龄-时期-队列模型在总人群及华人女性中对两种癌症均具有最低的AIC值。对于乳腺癌，非线性队列效应对模型拟合的贡献大于非线性时期效应，且在三个种族中队列效应均统计显著。队列率比在婴儿潮一代达到峰值，其后下降，表明后续队列的增长速度慢于总体线性趋势。年龄组与出生队列的交互作用在总人群和华人女性中显著，但在印度和马来女性中不显著。对于结直肠癌，时期和队列效应的相对贡献因种族而异：在华人女性中，两者均有显著贡献；在马来女性中，队列效应更受支持，而时期效应不显著；在印度女性中，时期效应在特定插补值下显著，但队列效应始终不显著，且模型比较对插补值高度敏感，因此无法可靠判断其相对贡献。
四、讨论与结论
研究人员指出，乳腺癌的队列相关趋势与新加坡历史上生育率急剧下降、生育推迟以及肥胖率上升等代际变化在时间上吻合，尤其是婴儿潮一代女性在成年期恰逢“停二”政策等社会经济变革。然而，由于生态学研究设计的限制，无法将个体水平的生殖暴露、生活方式等因素直接与观察到的发病率趋势建立因果关系。结直肠癌的趋势则反映了更为复杂的种族特异性模式，可能涉及饮食西化、代谢疾病谱变化以及筛查参与率和医疗利用等方面的种族差异。值得注意的是，虽然全国结直肠癌筛查计划于2011年启动，但由于观察周期有限，年龄-时期-队列模型未能检测到明确的时期效应，这并不意味着筛查无效。
研究的优势在于使用了长达55年的高质量全国癌症登记数据，并首次在同一分析框架下对两种主要女性癌症进行了跨种族比较。局限性包括生态学设计无法进行因果推断、印度女性病例数较少导致估计精度受限、抑制计数插补假设影响结果稳健性，以及年龄分组无法精确反映绝经状态等。
研究结论： 研究发现，在线性漂移之外，非线性队列效应比时期曲率更好地解释了新加坡女性乳腺癌发病率偏离线性趋势的部分。乳腺癌的出生队列关联在不同年龄组之间存在差异，但由于可观察队列范围的不同，难以直接比较其相对大小。与此同时，结直肠癌发病率的时间模式因种族而异。因此，应直接考察代际风险暴露，并在解读当前政策需求时加以考虑。结直肠癌发病率的种族差异也应得到重视，同时需认识到这些差异既可能反映风险因素分布的不均，也可能源于筛查、医疗利用和诊断确认方面的不平等。对于印度女性而言，由于模型比较对抑制计数插补敏感，时期和队列效应对结直肠癌发病率的相对贡献仍不确定。随着新加坡人口持续老龄化，此类按种族分层的人群研究有助于预测哪些群体将承受不成比例的癌症负担，并为制定响应性的卫生政策提供依据。
