消化切除术后吻合口漏的排除：术后第3天与第5天C反应蛋白诊断准确性单中心队列研究

《Future Science OA》：Ruling out anastomotic leakage after digestive resection: diagnostic accuracy of postoperative day 3 and day 5 C-reactive protein in a single-centre cohort including several anastomotic sites

　　

目的： 评估术后C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）在包含多个吻合部位的消化切除术后排除吻合口漏（anastomotic leakage, AL）中的价值。 患者与方法： 前瞻性单中心诊断准确性研究（遵循STARD 2015规范），纳入2024年1月至2025年8月连续82例具有未保护消化道吻合的患者。于术后第1天（POD 1）、第3天（POD 3）和第5天（POD 5）测定CRP。未进行正式的事先预设分析。主要分析排除了在POD 5或之前确诊的漏；严格分析进一步排除了4例诊断日期不明确的漏。 结果： 12例患者（14.6%）发生AL。CRP在POD 3（曲线下面积[AUC] 0.83；95% CI：0.71–0.95）和POD 5（AUC 0.88；0.78–0.98）具有区分能力，但在71例有可用值的患者中，POD 1无区分能力（AUC 0.59）。在主要诊断前分析（79例患者，9例漏）中，探索性的、数据衍生的POD 5截断值127 mg/L的敏感性为77.8%（40.0–97.2），阴性预测值为96.4%（87.7–99.6）；在严格分析（75例患者，5例漏）中，敏感性为80.0%，NPV为98.2%。在全队列中，敏感性为83.3%（表观值）和76.5%（乐观校正值）。两例假阴性均发生在胃切除术后。 结论： 低POD 5 CRP使AL可能性降低，尤其是在非胃切除术后，但这些数据衍生的截断值为探索性结果，不支持改变出院实践，且需要外部验证。

论文解读：消化切除术后吻合口漏的排除——术后第3天与第5天C反应蛋白的诊断准确性

一、研究背景与问题

吻合口漏（anastomotic leakage, AL）是消化外科术后最令人担忧的并发症，发生率因吻合部位和定义不同介于3%至20%以上。AL可导致吻合口缺损，使腔内内容物与腹腔或周围组织相通，与脓毒症、再次手术、住院时间延长、术后死亡率升高及医疗成本增加密切相关，是漏相关死亡的独立驱动因素。然而，AL常在第一周后才临床表现明显，早期表现与手术创伤的生理反应重叠，外科医生对AL的预测能力亦有限。因此，临床评分和生物标志物被提出用于风险分层，而常规术后计算机断层扫描（CT）作为筛查工具未显示获益。

C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是由肝脏响应白细胞介素-6介导的炎症而合成的急性期反应物，半衰期约19小时。术后CRP随手术创伤程度升高，48–72小时达峰，在顺利恢复期间下降；持续升高或二次升高提示并发症发生。荟萃分析已确立CRP在结直肠术后排除AL的阴性预测价值，以及腹部手术后感染或重大并发症中的价值，食管切除术、食管胃切除术和上消化道切除术亦有类似数据。2021–2024年发表的最新综述汇总了23–25项以结直肠为主的研究（6647例和11144例患者），确认了POD 3–5的相近准确性（合并AUC 0.80–0.84），具有中等排除价值，但报告的POD 5截断值介于约109至144 mg/L之间。

尽管CRP的诊断价值并非新发现，但若干空白限制了其在床旁的应用。首先，近期荟萃分析仍局限于结直肠或上消化道手术，而混合部位的综合分析针对的是感染或重大并发症而非AL本身；在同一人群中跨不同吻合部位评估单一截断值表现的研究很少，而普通外科病房管理胃、小肠、胰腺、胆道和结直肠吻合，涵盖择期和急诊手术，各研究、各天数和各环境间提出的数值差异很大。其次，急诊手术、多吻合口和以开放手术为主的情况在许多医疗系统中常见，但在现有研究中代表性不足，而手术入路会改变术后CRP动力学。第三，北非和其他中等收入环境的数据稀缺：突尼斯唯一一项局限于择期结直肠手术的研究提出了明显更高的截断值，因此高收入结直肠系列中得出的数值可能无法直接迁移。最后，多数研究报告的是小样本推导集的点估计，未量化所提出截断值的不确定性、稳定性或乐观性，也未将CRP的预测价值与漏已确诊后的测量值分开。

本研究因此有三重贡献：提供突尼斯（北非）环境的数据；在包含多个吻合部位和急诊手术的单一队列中评估CRP；探索不同部位间表现是否不同，同时将诊断前与诊断后测量分开，并量化数据衍生截断值的乐观性。

二、研究设计与方法

这是一项前瞻性、单中心、观察性诊断准确性研究，在突尼斯La Marsa内务安全部队医院普外科进行。纳入标准为：消化切除伴至少一个未保护吻合，不论部位和吻合数量；完整的术前检查；标准化术后监测，包括每日临床检查和POD 1、3、5 CRP测定。排除妊娠、无消化道连续性重建的切除、无切除的单纯缝合修补、转流性造口保护的吻合以及POD 2已确诊AL的患者。2024年1月至2025年8月间共150例患者接受评估，18例未纳入（无连续性重建12例，POD 2确诊AL 6例），50例因前五天未测CRP被排除，最终82例纳入分析。

CRP采用颗粒增强免疫比浊法（C-reactive protein Gen.3, Tina-quant）在Cobas c分析仪（Roche Diagnostics, Mannheim, Germany）上测定，校准品可溯源至国际参考物质ERM-DA474/IFCC。目标条件是30天内或本次住院期间发生的临床相关AL，定义为吻合口缺损导致腔内与腔外间隙相通。诊断需至少满足以下之一：增强CT显示对比剂外渗、吻合口周围积液、游离液体或腔外气体；引流管中出现肠内容物；或术后脓毒症或腹膜综合征经再次手术证实。无疑似AL的患者未行影像学检查，其参考标准为临床随访。AL状态由两名外科医生（M.L.和As.S.）从病历中判定，未对CRP值设盲，分歧通过共识解决。

主要估计目标为POD 5 CRP排除POD 5样本后确诊AL的能力，在诊断前（landmark）人群中估计AUC、敏感性和阴性预测值（NPV）。未编写书面方案或统计分析计划，因此没有分析可被视为正式预设。截断值选择规则为在敏感性≥80%的前提下给出最高特异性的数值。统计分析包括ROC分析、DeLong方法估计AUC及其95% CI、配对DeLong检验比较相关AUC、bootstrap内部验证（Harrell乐观校正，2000个重采样样本）、外部文献截断值应用、按吻合部位和手术入路的亚组分析、POD 3–5 CRP相对变化（轨迹）分析、贝叶斯定理在不同AL患病率下重算NPV，以及事后观察零事件截断值和风险分层分析。POD 1 CRP缺失11例，通过最佳/最差情况单次插补和多重插补进行敏感性分析。排除50例无CRP测量患者的影响通过情景分析评估。

三、研究结果

研究人群与术后病程： 82例患者中男性61例（74.4%），平均年龄56.0±14.4岁。17例（20.7%）为急诊手术，57例（69.5%）为恶性疾病。开腹手术44例（53.7%），腹腔镜22例（26.8%），中转开腹6例（7.3%）。结直肠切除49例（59.8%），胃切除11例（13.4%），小肠切除5例（6.1%），其他17例（20.7%）。51例（62.2%）发生至少一种并发症，14例（17.1%）发生重大并发症，7例死亡（8.5%）。AL共12例（14.6%），胃切除后AL率为5/11（45.5%），结直肠切除后6/49（12.2%），小肠切除后1/5，其他手术0/17（胃切除vs其他部位，p=0.008）。AL患者更多为ASA III–IV级（41.7% vs 5.7%，p=0.003）和术前血红蛋白<10 g/dL（58.3% vs 22.9%，p=0.031），手术时间更长（330±87 vs 243±83分钟，p=0.001）。

CRP动力学： POD 1 CRP在71例患者中可用，POD 3和POD 5 CRP在所有82例中可用。POD 1两组CRP无差异（p=0.37），但POD 3和POD 5 AL患者CRP显著更高（均p<0.001）。无AL患者POD 3至POD 5 CRP中位下降37.0%（IQR 23.3–52.8），AL患者仅下降15.8%（IQR ?2.1至39.6）（p=0.023）。12例AL患者中3例CRP上升，70例无AL患者中5例上升。

主要分析（诊断前测量）： 在诊断前landmark人群（79例患者，9例漏，含4例日期不明确者）中，POD 5 AUC为0.85（95% CI：0.73–0.98）。POD 5 CRP≥127 mg/L识别出7/9例漏（敏感性77.8%；40.0–97.2），特异性77.1%（54/70；65.6–86.3），PPV 30.4%（7/23；13.2–52.9），NPV 96.4%（54/56；87.7–99.6）。在严格landmark分析中（75例患者，5例漏，所有诊断均确认在POD 5样本之后），AUC为0.80（0.61–0.99），敏感性80.0%（4/5；28.4–99.5），NPV 98.2%（54/55；90.3–100）。POD 3 CRP（所有有日期漏均在诊断前测量）在landmark人群中AUC为0.84（0.70–0.99），≥160 mg/L的敏感性为88.9%（8/9；51.8–99.7），NPV 97.8%（44/45；88.2–99.9）。

全队列诊断准确性： POD 1 CRP无区分价值（AUC 0.59，95% CI：0.40–0.79）。POD 3 AUC为0.83（0.71–0.95），截断值160 mg/L时敏感性83.3%（10/12），特异性62.9%（44/70），NPV 95.7%（44/46）。POD 5 AUC点估计最高（0.88，0.78–0.98），但与POD 3的配对差异不显著（0.05；95% CI：?0.07至0.17；p=0.44）。POD 5截断值127 mg/L的表观敏感性为83.3%（10/12），特异性77.1%（54/70），NPV 96.4%（54/56），PPV 38.5%（10/26），≥127 mg/L与AL的比值比（OR）为16.9（3.3–85.1）。Youden最优POD 5截断值（111 mg/L）敏感性91.7%（11/12），NPV 98.0%（50/51）。bootstrap乐观校正后，POD 5敏感性为76.5%（95%区间50.0–93.8），特异性76.6%（66.9–86.6），NPV 95.3%（90.7–99.1）；POD 3相应值为76.9%（51.5–93.2）、62.1%（51.4–72.7）和94.6%（89.7–99.0）。bootstrap样本中重新选择的截断值POD 5介于81至193 mg/L，POD 3介于122至230 mg/L（2.5th–97.5th百分位数），确认具体截断值不稳定。应用Singh等人的外部截断值，POD 3（172 mg/L）敏感性75.0%（9/12；42.8–94.5），NPV 94.0%（47/50；83.5–98.7）；POD 5（144 mg/L）敏感性66.7%（8/12；34.9–90.1），NPV 93.5%（58/62；84.3–98.2）。

探索性分析： POD 3–POD 5相对变化区分能力低于POD 5绝对值（AUC 0.71，0.54–0.88；配对差异0.17，95% CI：0.05–0.29；p=0.004）。无AL患者POD 3 CRP低于124 mg/L或POD 5低于81 mg/L。POD 5 CRP<81 mg/L的32例患者（39.0%）中无AL发生（0/32；漏风险95% CI：0–10.9）；81–126 mg/L的24例（29.3%）中2例发生AL（8.3%；1.0–27.0）；≥127 mg/L的26例（31.7%）中10例发生AL（38.5%；20.2–59.4）。两例127 mg/L截断值下的假阴性均发生在胃切除术后（POD 5 CRP 81和111 mg/L）。非胃切除（n=71，7例AL）中POD 5 AUC为0.97（0.93–1.00），截断值以下无漏（敏感性7/7，59.0–100；NPV 49/49，92.7–100）；结直肠切除（n=49，6例AL）中NPV为32/32（89.1–100）。胃切除（n=11，5例AL）中AUC为0.67（0.30–1.00），NPV 71.4%（5/7；29.0–96.3）。急诊手术（n=17，3例AL）NPV为87.5%（7/8；47.3–99.7），择期手术（9例AL）为97.9%（47/48；88.9–99.9）。无AL患者中，腹腔镜后CRP倾向低于开腹（POD 3中位数135 vs 172 mg/L，p=0.054；POD 5：78 vs 100 mg/L，p=0.10）。127 mg/L截断值的NPV在腹腔镜后为100%（17/17；2例AL），开腹后为93.1%（27/29；10例AL）。16例假阳性患者中14例（87.5%）有其他术后并发症，而真阴性患者中为25/54（46.3%）（p=0.004）；7例有感染性并发症（含2例SSI），真阴性中为2/54（p<0.001）。

缺失数据与选择敏感性分析： POD 1 CRP缺失11例，因试剂短缺这一与患者状况无关的物流原因。最佳/最差情况插补下POD 1 AUC介于0.39至0.73，多重插补中位AUC为0.58（范围0.48–0.71）。若50例被排除的合格患者漏率为0%–30%且CRP表现与所分析队列一致，则全部132例合格患者的合并NPV将为94.7%–97.9%；若其中敏感性仅50%，则为89.5%–97.9%。需要50例被排除患者中额外8例假阴性才能将合并NPV降至90%以下。在AL患病率5%、10%、20%和30%时，127 mg/L截断值的预期NPV分别为98.9%、97.7%、94.9%和91.5%。

CRP与重大并发症（次要分析）： 重大并发症患者（n=14）在POD 1、3、5的CRP均显著高于其他患者（均值187.1 vs 100.4、239.9 vs 143.1和206.6 vs 88.3 mg/L；均p<0.001）。

四、讨论与结论

本研究的POD 3和POD 5 AUC在结直肠手术和重大腹部手术荟萃分析报告的范围内，NPV与结直肠队列和上消化道系列相当。POD 5截断值（127 mg/L）位于近期荟萃分析合并POD 5截断值范围（109–144 mg/L）内，POD 3截断值（160 mg/L）接近合并值148–172 mg/L，高于重大并发症提出的75–105 mg/L POD 3截断值，但低于突尼斯择期结直肠系列的195和150 mg/L截断值。当外部截断值原样应用时，NPV保持在93%以上，但POD 5敏感性降至67%，说明截断值在人群间迁移的代价。bootstrap显示，在自身数据的重采样中，所选POD 5截断值范围从81到193 mg/L，说明小样本衍生的截断值本质上不稳定，可转移的是总体模式——低POD 5 CRP使AL可能性降低——而非任何单一数值。

总体AL率（14.6%）由胃切除（45.5%）驱动，结直肠率（12.2%）在已发表范围内。合并不同炎症反应和基线漏风险的手术有两个后果：患病率在不同部位间差异显著，合并队列中估计的预测值无法迁移至单个部位；手术范围、急诊状态、入路、输血、恶性疾病、抗生素实践和围手术期护理均影响CRP，其分布在部位间不同。因此，合并截断值在临床上并不优于部位特异性策略。CRP在胃切除术后表现不佳可能反映病例数少，但也可能反映生物学和临床差异：消化道不同部位的愈合动力学不同，广泛上消化道手术后基线炎症反应更强，漏可能被包裹或被引流。已发表的上消化道系列提出了不同的天数和截断值，支持胃吻合采用部位特异性规则。由于胃亚组仅11例患者和5例漏，解剖部位应被视为待检验的候选效应修饰因子而非已确认者。在择期结直肠手术典型的5–10% AL率下，POD 5截断值的NPV将接近98–99%。

开放手术比腹腔镜诱导更强的炎症反应。无AL患者中，腹腔镜后CRP约低20–40 mg/L。单一合并截断值因此在开放手术后倾向失去特异性（67.5%），在腹腔镜后保守（特异性85.0%），而两组NPV均保持较高。由于腹腔镜后仅2例漏，无法推导入路特异性截断值；本研究的估计适用于以开放手术为主的人群（61%）。

CRP是炎症标志物而非AL标志物。16例假阳性患者中14例有其他并发症，包括2例SSI和5例其他感染，这解释了低PPV，并支持CRP用于排除而非诊断AL。结合反映其他通路的标志物可能提高特异性：丁酰胆碱酯酶（BChE）与结直肠手术后SSI风险和严重程度相关，但该研究中与AL无关；降钙素原是另一候选标志物。

这些数据不支持改变出院实践。未测试CRP指导的出院路径：没有管理比较，也没有对出院决定安全性的前瞻性评估。以下分层是供前瞻性评估的假设而非推荐：非胃消化切除后，临床状况良好的患者POD 5 CRP<81 mg/L可能识别出可研究早期出院的低AL风险患者；81–126 mg/L需继续监测；≥127 mg/L或CRP未下降应促使积极寻找AL，最好通过增强CT。胃切除后，不应单独使用低CRP排除AL。CRP不应独立决定出院或省略影像学检查；它应补充而非替代临床评估。

研究优势包括前瞻性数据收集、连续纳入、固定天数测量CRP而不论临床怀疑、个体患者数据分析并报告完整2×2表和置信区间、限于诊断前测量的主要分析，以及明确区分表观和乐观校正表现的内在验证。局限性包括：单中心设计，截断值在同一82例患者中推导和评估，仅12个事件（主要分析9例，严格landmark分析5例）；队列异质性，亚组分析事件数少；参考标准未统一应用，外科医生未对CRP设盲，影像学仅在临床怀疑时进行——可能由CRP本身促使——无疑似AL的患者仅凭临床随访分类，可能造成纳入偏倚、部分和差异性验证偏倚，并漏掉包裹性或临床静默性漏，这将夸大敏感性和NPV；50/132例（38%）合格患者因未测CRP被排除，试剂短缺是与病程无关的物流原因，但未请求的检验可能并非随机缺失；POD 2即确诊的漏未纳入，结果适用于前48小时临床不明显、正是需要排除性检验的漏；POD 1 CRP缺失11例；4例漏诊断日期不明确，主要分析依赖这些患者样本与诊断顺序未经证实的假设；围手术期护理未在ERAS方案内标准化，所有患者接受术后抗生素；未编写书面方案，无分析正式预设；CRP未与其他生物标志物如降钙素原或BChE结合。

结论：消化切除术后，POD 1 CRP在可用值患者中无信息价值，而POD 3和POD 5 CRP在有无AL患者间区分良好。在诊断前获得的测量中，低POD 5 CRP使AL可能性降低，尤其在非胃切除后；胃切除后不应单独依赖。鉴于单中心设计、事件数少和截断值的数据衍生性质，这些发现是探索性的，必须在更大规模、前瞻性、多中心队列中验证，并预设截断值和部位及入路分层分析。