《Metabolites》：Gut Microbiota, Microbial Metabolites, and Growth Trajectories in Fetal Growth Restriction and Small for Gestational Age Infants: A Structured Narrative Review of the First 1000 Days
背景/目的：胎儿生长受限（FGR）与小于胎龄儿（SGA）是相关但不同的实体，二者均与长期心血管代谢风险增加有关，其机制可能由生命最初1000天内的肠道微生物组-代谢组轴介导。本综述综合了有关这些人群肠道菌群失调、宿主及微生物代谢物、追赶性生长和益生菌干预的现有证据。方法：对2010年1月至2026年8月期间以英文发表的人类和动物研究，在PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science中进行了结构化叙述性综述。结果：所报道的肠道微生物组成和功能改变具有异质性，没有单一且可重复复制的分类学特征，且大部分证据来自SGA或早产儿队列，而非产前确诊的FGR。代谢组学研究反复涉及宿主氨基酸、酰基肉碱和磷脂通路，但样本量小、平台异质以及代谢物鉴定、归一化和采样时胎龄报告不完整限制了可比性。机制性动物研究支持特定通路将母体菌群失调与胎盘功能障碍联系起来，但从早期微生物改变到追赶性生长和心血管代谢风险的完整序列尚未在人类中得到证实。在一项小型SGA队列中，肠道微生物多样性与追赶性体重增长相关，而在部分（但非全部）早产儿队列中，微生物群成熟延迟与出生后生长失败相关。来自早产儿人群的证据支持特定益生菌制剂对某些新生儿结局的益处，而对短期生长的影响有限且异质；尚未证明益生菌可改变FGR后的追赶性生长质量或长期心血管代谢结局，且安全性和有效性似乎具有产品、菌株和人群特异性。结论：现有证据支持FGR/SGA、肠道菌群失调与心血管代谢编程之间存在合理的、部分得到证明的机制联系，但尚未在人类中验证完整的因果通路。未来研究应区分FGR与SGA，在评估生长的同时评估体成分，并通过长期随访评估产品特异性益生菌的有效性和安全性。
1. 引言
胎儿生长受限（FGR）仍是围产期医学和儿科学的主要挑战，其后果远超新生儿期。FGR反映了胎儿未能达到其个体生长潜能的病理性失败，通过胎儿生物测量、生长轨迹和多普勒检查而非仅凭出生体重来识别，应与小于胎龄儿（SGA）相区分——后者是统计学命名（出生体重低于第10百分位），可能反映体质性偏小而非病理状态。这一区分对长期结局至关重要，因为FGR反映了氧/营养输送改变和胎盘炎症的不良宫内环境，符合健康与疾病的发育起源（DOHaD）概念。在该概念下，生命最初1000天（从受孕至约2岁）的暴露可能编程终身疾病易感性，包括肥胖、胰岛素抵抗、高血压和心血管疾病。FGR/SGA后常见的出生后追赶性生长对正常发育通常是必要的，但其代谢后果取决于幅度、时机和组成。体重增长相对于线性生长过快与内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和不良心血管代谢特征相关。足月FGR儿童的纵向数据进一步提示，出生后轨迹可能与初始生长缺陷同样重要。关键未解问题是为何部分儿童获得代谢有利的恢复而其他儿童则不然。研究日益关注肠道微生物组作为这一转变的候选介质。肠道微生物群落在出生后迅速发育，受胎龄、分娩方式、喂养、抗生素和母体健康塑造。定植并非在真空中开始：母体代谢和炎症状态及胎盘功能塑造宫内环境和新生儿首先接触的母体微生物群落。FGR妊娠及其他胎盘/代谢并发症中已报道母体肠道微生物群和代谢谱差异，但因果关系及母体菌群失调与饮食、炎症和其他暴露的相对贡献仍未解决。出生后，FGR/SGA婴儿的微生物谱与适于胎龄儿不同，包括群落结构改变、成熟延迟以及双歧杆菌属、乳杆菌属和机会性分类群的变化，且可在生命早期检测到。然而，定义、喂养、抗生素暴露和测序方法的异质性限制了将其特异地归因于FGR。仅组成提供部分视角；微生物代谢物可能更直接地将菌群失调与代谢编程联系起来。短链脂肪酸（SCFAs）影响上皮完整性、免疫信号以及葡萄糖和脂质代谢。在SGA追赶性生长模型中，SCFA谱改变与肥胖和胰岛素变化同时出现。胆汁酸和色氨酸衍生的吲哚提供了进一步的候选通路，FGR/SGA代谢组学中氨基酸、脂质和色氨酸紊乱的报道日益增多。这些机制不太可能形成简单的线性链条，FGR、营养、微生物成熟、追赶性生长、炎症和肥胖可能相互作用。然而，它们共同支持一个工作框架，将改变的微生物定植和代谢与不利的出生后生长和代谢适应联系起来。益生菌，特别是双歧杆菌属和乳杆菌属菌株，已在新生儿医学中广泛研究其对定植、屏障功能和免疫调节的影响。临床证据在早产儿和极低出生体重人群中对于坏死性小肠结肠炎、败血症和喂养耐受性最强。所报道的生长效应仍可变，证据确定性有限。对FGR/SGA婴儿或极早产人群安全性的了解则少得多。这些平行研究线索——FGR的心血管代谢后果、追赶性生长、微生物组和代谢组改变以及益生菌干预——仍未完全整合。很少有研究从早期微生物改变纵向追踪FGR/SGA婴儿至追赶性生长和心血管代谢结局。本综述填补这一空白。研究人员假设FGR相关的微生物和代谢改变可能与炎症和出生后营养相互作用，影响生长轨迹和后期代谢易感性。在此框架内，益生菌补充代表一种生物学上合理但仍未经充分检验的修饰性干预，作用于这些环节中的一个或多个。该假设及每个拟议联系环节的证据强度被批判性审查并在图1中说明。因此，本综述有两个目的：第一，综合近约十六年来发表的关于胎儿生长受限、肠道菌群失调、微生物代谢物、出生后追赶性生长和早期心血管代谢风险之间关系的人类和动物证据；第二，批判性评估生命最初1000天内该人群益生菌补充有效性和安全性的证据。
2. 材料与方法
2.1. 综述设计
进行了结构化叙述性综述，以审查有关FGR、SGA状态、肠道微生物群、微生物代谢物、出生后生长及随后的心血管代谢健康之间相互作用的现有证据。该综述旨在整合人类和机制性动物研究的证据，特别强调肠道微生物组-代谢组轴对生命早期生长轨迹和代谢编程的潜在贡献。研究人员使用"结构化叙述性综述"一词指代有明确报告的方法学要素支持的叙述性综合：预设的综述问题和主题领域；记录的四数据库检索及完整策略报告；预设和可操作的纳入标准；记录的筛选责任；以及按物种、人群和研究设计对每项发现的明确标注，总结于证据图中。与系统综述不同，它不旨在穷尽检索、重复独立筛选或定量合并；与范围综述不同，其主要目的不是绘制文献范围，而是逐环节评估假设通路。选择叙述性设计是为了匹配综述目的，而非系统或范围设计在方法学上不可行。范围综述可绘制异质性证据而无需正式偏倚风险评估，系统综述可应用设计特异性评价工具。本综述不针对关于暴露或干预效果的单一聚焦问题（那将需要系统综述），也不主要旨在绘制文献数量、特征和空白（那将需要范围综述）。其目的是解释性的：组装一个顺序的、多步骤的机制框架（FGR→肠道微生物和代谢改变→出生后生长→心血管代谢易感性），并逐环节判断每一步的支持强度。各环节在不同研究领域以不同设计被调查，包括机制性啮齿动物和猪模型、人类多组学研究、观察性队列和随机对照试验，因此必须在一个论证中整合并按与各环节的相关性权衡。按生物领域主题组织的叙述性综合被判断为最适合此目的的格式。未进行使用标准化偏倚风险工具的正式批判性评价。相反，全文说明每项主张基于人类还是动物数据、观察性还是实验性设计，并对每个环节的证据强度进行定性讨论。
2.2. 信息来源
在以下电子数据库中进行了全面文献检索：PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science核心合集。还检查了相关文章和 pertinent 综述论文的参考文献列表，以识别可能符合预设纳入标准的额外研究。
2.3. 纳入期限和语言
考虑纳入2010年1月至2026年8月期间发表的研究。检索限于英文出版物。选择该时间范围是为了捕获反映过去十六年微生物组分析、代谢组学和生命早期代谢编程研究重大进展的当代证据。
2.4. 检索策略
文献检索围绕五个主要概念开发：（i）胎儿生长受限或小于胎龄儿状态；（ii）肠道微生物群和肠道菌群失调；（iii）微生物代谢物和代谢组改变；（iv）出生后生长和心血管代谢编程；（v）益生菌干预。这些概念被操作为八个检索模块，额外涵盖母体和胎盘术语、宫外生长受限以及早产或极低出生体重人群（补充表S1中的模块#6–#8）。在可用处，受控词汇术语与自由词术语和布尔运算符组合以最大化检索灵敏度。五个模块以组合形式展示以说明检索框架。由于同时要求这五个模块检索到的记录极少，该组合字符串未作为检索执行。相反，每个数据库以六个主题模块检索，每个模块组合八个概念模块中的两到四个，以便检索涉及拟议通路各环节的研究。包括（A）FGR或SGA与肠道微生物组或代谢组的关系；（B）FGR或SGA与代谢组谱；（C）母体FGR相关状况与母体肠道微生物组；（D）SGA或FGR、出生后追赶性生长与肠道微生物群或短链脂肪酸；（E）宫外生长受限与肠道微生物组；（F）早产或SGA婴儿的益生菌或合生元干预，特别关注生长相关结局。通过引文追踪和手动检查关键文章参考文献列表识别额外相关出版物。在适当时，使用前向引文检索识别基于有影响力或机制相关出版物的后续研究。数据库检索于2026年7月1日至7月15日进行，最终更新检索于2026年9月1日进行，涵盖截至2026年8月的出版物。上述检索框架被翻译为各数据库的受控词汇和语法。各数据库执行的完整策略（包括检索模块A–F和应用的过滤器）报告于补充表S1。为记录可检索文献的规模，补充表S1还报告了2026年10月7日重新执行策略时各数据库各模块检索到的记录数；这些计数不重现原始筛选（原始筛选未保留记录数）。重新执行时，模块A–F在PubMed/MEDLINE中分别检索到535、402、118、96、12和80条记录；Embase中1533、1235、235、228、17和177条；Scopus中908、671、212、193、15和160条；Web of Science核心合集中624、440、151、136、14和122条。
2.5. 纳入标准
研究符合以下标准时被认为合格。人群和研究类型：（a）人类观察性研究（前瞻性或回顾性队列、病例对照和横断面研究）和随机对照试验，对象为FGR妊娠、FGR、SGA或早产婴儿或这些暴露后随访的儿童；（b）符合以下三项标准的动物研究。出版特征：2010年1月至2026年8月期间以英文发表的文章。科学相关性：涉及以下至少一个领域的研究：（i）FGR与肠道微生物群组成或功能的关系；（ii）与FGR相关的代谢组或特定微生物代谢物的改变；（iii）出生后追赶性生长与随后心血管代谢风险之间的关联；（iv）肠道微生物组-代谢组轴在生命早期代谢编程中的作用；（v）SGA、FGR或早产人群的益生菌或合生元干预，特别是与生长和代谢结局相关。动物研究仅在符合以下所有三项标准时合格：（i）哺乳动物物种；（ii）宫内或生命早期生长受限的实验模型（母体营养限制、子宫胎盘功能不全或自然发生的宫内生长受限）、SGA追赶性生长模型，或母体肠道微生物群或其产物与胎儿生长或胎盘结局的实验操作；（iii）评估肠道微生物群组成、微生物代谢物或微生物群依赖性宿主通路。无关疾病的动物研究（如成人代谢疾病）无论其机制意义如何均不合格。
2.6. 排除标准
合格性由暴露时机而非结局评估时机定义。当感兴趣的暴露（生长受限、微生物或代谢改变或干预）发生在妊娠期或生命最初1000天内时，研究合格，无论结局何时评估；因此具有后期随访（如FGR后青春期心血管代谢评估）的研究合格。当暴露发生在该窗口之外，或发现无法合理地与本综述所涉及的生物学通路相关时，研究被排除。综述文章、系统综述、荟萃分析、社论、评论和其他二次出版物不作为研究纳入目的的一级证据；然而，它们被参考以提供背景信息和识别额外相关原始研究。不符合所有三项标准的动物研究被排除。缺乏可推广证据的孤立病例报告和病例系列也被排除。方法学信息不足或摘要信息不足以评估相关性的出版物不被认为合格。此外，系统综述和荟萃分析在合格性筛选中不作为原始研究计数。会议摘要和其他非同行评审材料被排除。二次综合不作为额外独立队列计数。在本综述中，"引用来源"指综合中使用的所有参考文献，而"一级证据"仅指合格原始研究。检索到的二次出版物在筛选中不作为证据单元评估；它们以三种方式使用：（i）叙述性综述、指南和方法学参考文献用于定义、分析标准和背景；（ii）所有二次出版物作为通过其参考文献列表获取额外原始研究的来源；（iii）仅系统综述和荟萃分析作为特定问题的汇总证据，在文中如此标识，且不与其构成原始研究一起计数。综合中引用的84个来源中，52个为合格原始研究：30项人类观察性研究、12项随机对照试验或RCT衍生分析和10项动物或实验机制研究（6项啮齿动物、4项猪）。其余32项为背景来源，不作为一级证据计数：11项系统综述或荟萃分析、8项叙述性综述/临床指南或临床报告、10项方法学/定义或背景参考文献和3项无结局数据的研究或综述方案。参考文献级别分类见补充表S2，选择过程总结于图2。
2.7. 研究选择
数据库检索由A.A.R.设计和执行。标题和摘要由A.A.R.和E.A.筛选，他们还根据第2.5和2.6节标准评估潜在相关记录的全文。所有纳入决定及每个合格性不确定的记录由E.J.核查；分歧通过讨论解决，必要时由V.V.L.担任仲裁。筛选未由独立评审者重复进行。检索过程中未记录各阶段检索、筛选和排除的记录数，因此未报告。选择是迭代和基于判断的。在每个模块内，记录按相关性筛选；保留对框架各环节最具信息量的符合标准的研究，并通过引文检索识别额外研究。因此，引用来源代表有目的的、基于标准的选择，而非所有合格记录的穷尽集合。
2.8. 数据综合
鉴于研究间预期的显著方法和临床异质性——包括FGR和SGA定义、胎龄、微生物组和代谢组评估时机、分析平台、微生物分析方法及报告的临床结局的差异——正式的定量荟萃分析被认为不合适。相反，证据以叙述性方式综合，并按综述涉及的主要生物学和临床领域组织。特别关注生长受限、肠道微生物生态系统改变、微生物衍生代谢物变化、出生后生长轨迹和随后心血管代谢结局之间的时间关系。在可用处，潜在修饰因素（包括胎龄、分娩方式、喂养策略、抗生素暴露、营养状态和益生菌给药）的证据在解释生命早期生长与微生物组相关代谢通路之间的关联时也被考虑。为避免混淆不同类型的证据，微生物发现按四个层面描述：（i）分类学组成，来自16S rRNA基因或鸟枪法测序；（ii）功能潜能，或从16S rRNA谱预测（PICRUSt型推断）或从宏基因组基因内容推断，表明群落能做什么而非正在做什么；（iii）测量的代谢物，记录给定基质中的浓度但不记录其来源、产生速率或宿主的全身暴露；（iv）已证明的机制，需要实验操作。文中提及微生物通路或功能时，说明其层面。细菌名称遵循当前原核生物命名法（原核生物名称列表，LPSN）。所引用研究使用旧名处，此处使用当前名称：Bacillota（原Firmicutes）、Bacteroidota（Bacteroidetes）、Actinomycetota（Actinobacteria）、Pseudomonadota（Proteobacteria）、Clostridioides difficile（Clostridium difficile）、Lacticaseibacillus rhamnosus、Limosilactobacillus reuteri、Limosilactobacillus fermentum、Limosilactobacillus ingluviei、Lactiplantibacillus plantarum和Ligilactobacillus salivarius（均为原Lactobacillus）、Bifidobacterium longum subsp. infantis（Bifidobacterium infantis）和Saccharomyces cerevisiae var. boulardii（Saccharomyces boulardii）。报告为Lactobacillus的属级结果按原始研究引用，可能包括2020年重新分类中分离的属。属和种名斜体；更高分类等级名称不斜体。短链脂肪酸全文缩写为SCFAs，"产前确诊的FGR"一词保留用于出生前通过胎儿生物测量、生长轨迹和多普勒标准诊断的生长受限，区别于出生后定义的SGA。
3. 结果
3.1. 生命早期FGR和SGA的肠道微生物改变
新生儿肠道定植部分依赖母体分类群。母体Bifidobacterium bifidum携带增加婴儿同种定植，并增加1个月和6个月时的母婴相似性，围产期益生菌影响有限。这些发现支持母体肠道作为婴儿定植者的一个重要但非排他来源。生长受限状态修饰这一轨迹。SGA极低出生体重婴儿的Klebsiella和Enterobacter丰度低于具有可比α多样性的AGA婴儿——这是本文献中反复出现的组成性而非纯定量差异。早产儿定植本身高度动态。α多样性在出生后第一周急剧下降，Enterobacterales、Streptococcus和Bifidobacterium减少，Bacteroides和Enterococcus增加。随后Bifidobacterium和Lactobacillus在三个月内逐渐增加，更多受母乳喂养、抗生素和合并症而非早产本身塑造。一项双胞胎研究（150对）将FGR与更大多样性和严重程度相关菌群失调联系起来，包括Enterobacter/Acinetobacter耗竭和与神经认知发育相关的粪便甲硫氨酸/半胱氨酸减少。出生体重类别持续塑造婴儿期成熟。SGA婴儿显示群落稳定延迟和比LGA婴儿更碎片化的相互作用网络，后者群落富含Streptococcus且更早稳定。在3个月时，31名SGA和31名AGA足月婴儿在组成、从序列数据预测的功能潜能和测量的粪便代谢物方面存在差异，尽管大多数代谢物-生长关联未通过错误发现率校正。出生48小时内，SGA/AGA配对显示新生儿丰富度降低、机会性物种富集、色氨酸代谢紊乱、SCFA模式分歧和母婴相似性有限。由于相似程度取决于采样的隔室、采样时机和分析的分类学或菌株级分辨率，这一观察使垂直传播的贡献未解决，而非支持或反对；本综述全文应用相同解释。动物模型允许人类无法获得的受控纵向采样。母体蛋白质限制大鼠模型显示短暂的第二周菌群失调（Akkermansia减少；Enterococcus/Enterobacteriaceae增加）随年龄解决；相关模型显示FGR相关菌群失调被出生后高脂/果糖饮食放大，支持发育"不匹配"机制。猪研究提供进一步机制解析。FGR仔猪显示结肠菌群失调伴147种改变代谢物、SCFA减少和紧密连接下调。它们还显示小肠多样性降低伴致病菌富集与体重负相关，以及回肠免疫受损，包括浆细胞减少、IgA和T细胞受体信号改变和Prevotella耗竭。在25、50和100 kg体重采样的猪中，持续较低的Bacillota与Bacteroidota比值伴随屏障功能受损和TLR4–NF-κB/ERK介导的炎症。因此这些效应在整个生长寿命中持续。总体而言，FGR和SGA人群的人类研究报道早期肠道微生物组成和功能的异质性改变，没有一致可重复的分类学特征，而动物模型将微生物和代谢改变与屏障功能障碍和炎症联系起来。
3.2. 与FGR和SGA相关的代谢组改变
3.1节讨论了微生物组成，而FGR和SGA中报道的代谢组主要反映宿主代谢适应，对一部分代谢物而言反映微生物活性（3.2.3节）。研究跨越多种生物基质（母体血液、胎盘、脐血、新生儿干血斑和母体或婴儿粪便）和三种分析策略（NMR波谱、靶向质谱面板和非靶向分析；3.2.2节），这使直接比较复杂化但允许跨隔室比较发现。3.2.1节按生物基质总结发现，3.2.2节总结制约其解释的分析和预分析因素，3.2.3节区分宿主衍生和微生物代谢物。
3.2.1. 跨生物基质的发现
一项32项代谢组学研究的系统综述未发现单一FGR生物标志物，但母体和胎儿血液和组织中宿主氨基酸、脂质和能量代谢通路反复紊乱，最一致的是丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸和苯丙氨酸代谢、精氨酸生物合成及谷氨酸和乙醛酸通路，被解释为减少的一氧化氮可用性、受损的胎盘灌注、氧化应激和线粒体功能障碍的特征。一项更近期和更大的系统综述（48项研究跨越10种人类生物基质，包括母体、胎盘、脐血和新生儿样本）识别出825种显著改变的代谢物，其中仅56种在超过一项研究中一致上调或下调，主要是氨基酸、酰基肉碱、甘油磷酸胆碱和脂肪酸。通路分析涉及脐血中不饱和脂肪酸生物合成和新生儿干血斑中芳香族和支链氨基酸通路。大多数纳入研究的FGR或SGA病例少于50例。此外，一项整合多组学分析（9例FGR，11例对照）连接脐带mRNA、母体微生物群和代谢物：FGR病例显示差异转录本（TRIM34、DEFA1/1B/3、QPCT下调；SMOX、GDF15、NAPG上调）、Bacteroides/Akkermansia富集和改变的甲硫氨酸/丙氨酸/色氨酸代谢，被提出作为候选跨隔室介质。来自粪菌移植（FMT）的因果证据：来自FGR受影响女性的全粪便材料转移到抗生素处理小鼠中，重现了胎儿和胎盘异常。这表明转移的母体粪便群落可在小鼠模型中促成这些异常；负责的生物体或代谢物未被识别，实验也未确定相同的贡献在人类妊娠中起作用。母体和脐带血浆的NMR脂质组学分析揭示母胎分歧。生长受限胎儿的母亲总体脂质和脂蛋白较低，而胎儿VLDL/IDL胆固醇和甘油三酯较高且低分子量代谢物改变，SGA和FGR胎儿共享相似特征，主要在严重程度上不同。在19例病例和30例对照的胎盘组织中，质子NMR结合靶向质谱发现220种代谢物中179种显著改变，其中176种在病例中较低，主要为磷脂酰胆碱；三代谢物模型（3-羟基丁酸、甘氨酸和PC aa C42:0）以AUC 0.912区分病例，富集分析涉及尿素代谢、氨回收、卟啉代谢和胆汁酸生物合成。这种近乎一致的下降需要在生物学解释前进行分析审查。它可能部分反映对不同组成胎盘（例如伴梗死、纤维化或不同含水量）湿组织重量归一化、组织采样或处理差异，或病例分娩时胎龄较低；研究摘要未报告分娩时胎龄或归一化策略，病例由出生体重低于第10百分位定义，即SGA标准。此外，总和组成水平注释的磷脂酰胆碱无法解析为单个分子种，3-羟基丁酸对母体禁食和分娩敏感。因此胎盘磷脂发现应视为暂定的，直到以胎龄匹配和明确归一化复制。出生后，3个月时足月SGA婴儿显示与AGA对照相当的多样性，但预测微生物功能和测量粪便代谢物存在差异；大多数代谢物-生长关联未通过错误发现率校正。48小时内，SGA/AGA配对显示改变的碳水化合物活性酶基因谱（表明从宏基因组推断的功能潜能）以及测量的色氨酸代谢物和SCFA差异。在肠道组织水平，FGR仔猪显示147种改变的结肠代谢物（有机酸、氨基酸衍生物、嘌呤/糖通路）以及SCFA减少和紧密连接下调，说明代谢组和微生物-屏障层面的机制交织。
3.2.2. 分析和预分析考虑
本综述的研究使用三种广泛分析策略，在能测量什么和以何种置信度测量方面不同（表2）。质子NMR波谱用于母体和脐带血浆、胎盘组织和婴儿粪便，高度可重复和定量但仅检测有限数量的丰度代谢物。靶向质谱面板针对内标定量预定义代谢物，但复杂脂质常仅以总和组成水平报告（例如PC aa C42:0），无法解析酰基组成或异构体。非靶向分析在多项粪便和多组学研究中报告，提供最广泛覆盖但产生相对强度，许多特征只能推定注释。代谢组学标准倡议将鉴定置信度从针对真实标准品确认（1级）到化合物或化合物类的推定注释（2–3级）分级；因此当解释非靶向分析的单个代谢物名称时，报告每种代谢物的这一级别至关重要。SCFA构成进一步问题：它们易挥发，通常需要气相色谱或衍生化，粪便浓度反映产生和吸收之间的平衡而非仅产生。更一般地，粪便代谢物浓度是微生物产生、宿主和微生物消耗、结肠上皮吸收和转运时间的单一快照；它不建立微生物产生速率或宿主的全身暴露，这需要配对血液测量、通量分析或稳定同位素示踪。预分析因素因基质而异。胎盘代谢物水平取决于采样部位、从分娩到冷冻的时间以及分娩方式和产程；脐血在动脉和静脉样本之间不同；母体血液受禁食状态和采样时胎龄影响；粪便测量取决于含水量、储存以及结果以湿重还是干重表示；干血斑受血细胞比容和相对于喂养的采样时机影响。分娩时胎龄是特别混杂因素，因为生长受限胎儿常比对照更早分娩，胎儿和胎盘代谢组随胎龄进展而变化；除非病例和对照匹配或调整胎龄，归因于FGR的差异可能部分反映胎龄。在最大的系统综述中，48项研究中仅7项报告禁食状态，32项未报告如何确定胎龄。在此列表的研究中，三项生长受限组的分娩时胎龄较低，且均未调整。病例定义也各异，按出生体重低于第10百分位分类病例的研究识别的是SGA而非产前确诊的FGR。归一化和统计分析对结果的塑造与平台一样大。组织和粪便数据可归一化至湿重、干重或蛋白质含量，生物流体数据可归一化至总信号或概率商归一化（校正总体稀释）；分析漂移和批次效应用混合质量控制样本监测和校正。当几乎所有测量代谢物同向变化时，在生物学解释前应排除样品加载、稀释或归一化的全局效应。在数百个特征和小样本情况下，多重检验校正是必要的，监督多变量和判别模型容易过拟合，除非通过置换检验和交叉验证评估，最好在独立队列中验证。大多数FGR和SGA代谢组学研究纳入少于50例，胎盘组织报告的判别模型未外部验证。应用于表2研究，这些标准显示混杂调整、多重检验校正和验证报告不一致。大多数人类代谢组学研究比较组间无多变量调整，而共双胞胎设计通过设计控制母体和遗传因素。四项研究报告了代谢物比较的多重检验校正；其中两项，大多数代谢物-生长关联或所有代谢物差异在错误发现率校正后失去显著性，小型FGR妊娠多组学研究未报告代谢组比较的校正。在这些数据集中（9例和11例对照或20名婴儿的嵌套鸟枪法子集），测试的分类群、基因和代谢物数量远超参与者数量，因此名义关联应视为假设生成性的。尚无基于代谢物的模型被外部验证。胎盘三代谢物分类器说明这一问题。它源自19例病例和30例对照中测量的220种候选代谢物，其AUC 0.912（95% CI 0.814–1.000）可能过于乐观，除非以包含代谢物选择步骤的交叉验证估计（研究摘要未描述）；无论哪种情况，在任何诊断使用前需在独立队列中重现。表2以相同格式报告每项研究的调整、多重性校正和验证。
3.2.3. 宿主衍生与微生物代谢物
FGR和SGA中报道的代谢物来源不同，这决定它们能否将肠道微生物群与生长联系起来。一些仅或主要由微生物代谢产生：来自发酵的SCFA和支链脂肪酸、细菌7α-脱羟基形成的次级胆汁酸、色氨酸的吲哚衍生物和氧化三甲胺（宿主肝脏氧化为TMAO）。其他为宿主衍生，包括酰基肉碱、磷脂酰胆碱、酮体和大多数循环氨基酸，尽管微生物群可影响其水平；无菌小鼠研究显示定植改变相当一部分循环代谢物。微生物来源可通过无菌或抗生素处理模型、稳定同位素示踪或代谢物数据结合相关生物合成基因的宏基因组证据来确定。在FGR和SGA文献中，归因主要依赖每种代谢物的已知生化来源及其与分类群的相关性，推定的微生物代谢物主要在粪便或结肠内容物中测量，无配对血液测量。因此，母体、胎盘、脐带和新生儿血液中测量的氨基酸、酰基肉碱和磷脂代谢紊乱最好解释为宿主对胎盘供应受损的代谢适应。三类主题跨隔室反复出现：血液和组织中宿主氨基酸代谢紊乱（含硫和支链氨基酸、精氨酸通路）；母胎界面相反方向的宿主脂质失调；以及推定微生物来源的代谢物（SCFA、色氨酸分解产物）被提出但未在人类中证明将这些变化与肠道菌群失调联系起来。尚无代谢物面板被前瞻性验证用于FGR。
3.3. FGR妊娠中的母体肠道微生物组
母体肠道既是婴儿定植者的重要早期来源，也是通过菌群失调驱动的内毒素血症和炎症促成FGR的候选上游因素。一项前瞻性方案形式化了这一双向假设（配对母体/新生儿采样加LPS/细胞因子谱分析跨越63例FGR和63例AGA妊娠）但尚未报告结局数据。病例对照母体粪便分析显示适度且不一致的信号。在16例妊娠晚期妊娠中，FGR和对照母亲之间总体组成相似。然而20个单独分类群不同：Roseomonas和Propionibacteriaceae与出生体重百分位正相关，Marinisporobacter和Sphingomonas负相关。宏基因组基因内容还提示较低的氮代谢和较高的阿米巴病通路潜能，未测量相应代谢物。另一队列（14例FGR vs. 18例对照）发现不同的β多样性聚类，Bacillota/Bacteroides/Faecalibacterium/Lachnospira富集和从16S rRNA谱预测的碳水化合物和糖酵解通路；与前述研究一起，这提示尽管分类群不同但能量处理潜能改变，但两项研究均未测量相关代谢物。在妊娠期糖尿病女性中，FGR并发症妊娠显示独特谱（较高Bacillota、较低Bacteroidota/Actinomycetota、较高多样性）相对于正常出生体重或巨大儿妊娠期糖尿病妊娠，表明合并症分层的而非统一的菌群失调。一项整合母体粪便、胎盘微生物组、代谢组学和细胞因子的SGA vs. AGA妊娠试点研究发现较低的母体Bacillota与Bacteroidota比值、升高的粪便己酸和与IL-6/TNF-α相关的胎盘分类群。一项更大的三隔室研究（母体粪便、胎粪、羊水；19例FGR，16例对照）发现羊水多样性降低、隔室特异性差异分类群和来源追踪 favoring 母体肠道而非任何推定的宫内微生物组作为采样隔室内可能的定植来源。同组的胎盘蛋白质组学分析直接涉及"无菌子宫"辩论：细菌蛋白筛查（18例FGR，18例对照）在FGR组织中发现更多分类群包括Escherichia coli，而伴随的病毒/噬菌体调查发现较少总病毒蛋白但64种FGR独有蛋白；蛋白检测不确认活微生物。
3.3.1. 低生物量隔室：胎盘、羊水和胎粪
来自胎盘、羊水和胎粪的发现需要明确关注低生物量，因为这些隔室中任何微生物信号都小到可被试剂或采样过程中引入的DNA匹配或超过。该问题的最大研究通过宏基因组和16S rRNA方法对两个队列（80和498例妊娠）的胎盘测序，使用细菌加标作为阳性对照并系统分析提取试剂盒和测序批次效应。细菌信号可归因于试剂污染或分娩过程中获得，作者结论胎盘无微生物组；例外是无乳链球菌在约5%产前样本中检测为非污染信号。随后的多学科综述对健康妊娠的胎儿组织和羊水得出相同结论，并认为稳定的产前定植难以与既定免疫学、临床微生物学和无菌哺乳动物的衍生相协调。因此这些隔室中细菌DNA或蛋白的检测本身不是常驻微生物群落的证据。在此背景下，本综述的低生物量研究报告的对照不同；所有均在择期剖宫产时采样，限制分娩过程中获得。SGA胎盘研究对提取空白和无模板PCR对照测序并应用污染感知分析，但未量化细菌载量或测试活力。三隔室研究在膜破裂前用无菌注射器抽取羊水，并在收集、提取和扩增中携带空白对照；然而作者声明未处理用于文库构建和测序的空白，污染物去除限于嵌合体和单例过滤。两项胎盘蛋白质组学研究无菌采样胎盘内组织但方法中未描述阴性对照，一项仅在讨论中提及单一混合阴性对照，作者指出蛋白质组检测无法区分活、死或碎片细菌。胎粪研究应用decontam算法但未描述阴性对照，剖宫产在后来发生出生后生长失败的婴儿中更常见（93.4% vs. 82.4%），而模型仅调整胎龄和出生体重。这些研究均未针对空白对照量化细菌载量，也未通过培养或基于活性的方法（如RNA测序或活力PCR）证明活微生物。因此其发现最好解读为隔室特异性DNA或蛋白信号而非常驻微生物群落的证据，母体肠道仍是支持更好的早期定植者来源。这并不使此类信号无信息，因为到达母胎界面的细菌成分可在无定植情况下作用于宿主通路，如Clostridioides difficile衍生膜囊泡实验所示。然而，它将其限制在信号而非定植层面，这是本综述将胎盘和羊水发现视为证据中最具争议层面的原因。
3.3.2. 实验和背景证据
selected动物研究为FGR中微生物群相关机制提供实验支持。来自FGR受影响女性的FMT在小鼠中重现胎儿和胎盘异常。在低蛋白饮食大鼠模型中，靶向TLR9相关信号的羟氯喹治疗改善胎儿生长并改变母体肠道微生物群，而来自FGR供体的FMT干扰这些治疗效果；通路通过TLR9激动剂和抑制剂药理学操作而非遗传操作。Clostridioides difficile衍生膜囊泡通过PPARγ/RXRα/ANGPTL4轴损害滋养层功能；在人FGR组织中也观察到胎盘PPARγ表达增加。另外，小鼠母体热量限制改变后代肠道微生物群，包括Akkermansia、Sutterella、Bifidobacterium和Lactobacillus，Akkermansia丰度与成年体重负相关；这些微生物变化是否促成后代生长未被测试。两项叙述性综述将这些发现置于背景中：一项关于妊娠期特异性母体微生物组重塑及其与妊娠期糖尿病、子痫前期和FGR的联系；另一项提出肠道衍生代谢物（SCFA、色氨酸衍生物、TMAO、LPS、胆汁酸）通过AMPK/mTOR和SLC7A11/GPX4轴调节胎盘自噬/铁死亡。总体而言，该文献显示与无并发症妊娠的一致定性分歧，但尚未汇聚于可重复的分类学特征（例如Bacillota与Bacteroidota方向在研究中不一致）。因果贡献的实验证据仅限于将FGR供体粪便材料转移到小鼠以及啮齿动物模型中TLR9相关信号和Clostridioides difficile衍生膜囊泡的操作；小鼠母体热量限制改变后代微生物群但未测试这些变化在生长中的因果作用；人胎盘和羊水证据仍是最具争议的低生物量层面，在3.3.1节解释为DNA或蛋白信号而非定植。母体菌群失调是可变的上游原因还是共享风险因素的平行后果，尚待已提出但未完成的纵向多隔室设计。
3.4. 追赶性生长、肠道微生物组和短链脂肪酸
3.1、3.2和3.3节描述了出生时或接近出生时FGR肠道生态系统。本节询问出生后微生物成熟的速度和特征是否及如何与追赶性生长的速率和代谢质量相关，也询问这种关系是否可与静态组成差异分离。所利用的证据包括菌株级益生菌药理学、专门构建的SGA啮齿动物模型、SGA队列的纵向人类观察、早产儿队列的间接证据和下游心血管代谢结局。研究对"追赶性生长"的操作不同：一些使用出生至一次后期评估之间年龄别体重z分数的单一变化，而另一些在多个年龄分别追踪体重、身长/身高和BMI z分数。没有人类研究直接测量体成分，均依赖人体测量z分数；因此"追赶性生长"指一组相关构念而非单一测量。另两个来源仅与FGR后追赶性生长间接相关：一项混合人类和动物研究的比较荟萃分析显示Lactobacillus sensu lato对体重的物种特异性效应，以及一项Cochrane综述发现极低确定性证据和微生物组靶向干预对儿童肥胖无可靠益处。最直接的人类证据来自波兰19名足月SGA和46名AGA婴儿队列。SGA婴儿在大多数采样点具有较高α多样性，在SGA组内Shannon指数与随时间体重增长正相关（p = 0.015）；AGA组内未见显著关联，尽管组间差异未正式检验。分类学组成也不同，包括产生SCFA和肥胖相关属。在SGA大鼠模型中，追赶性生长动物显示较高体重、BMI、胰岛素和胆固醇，伴随Lactobacillus减少、与这些标志物相关的SCFA和支链脂肪酸（BCFA）升高以及生长相关信号通路的肝脏转录组变化。由于SGA和产前确诊FGR婴儿的直接证据稀少，将发育中肠道微生物群与出生后生长联系起来的早产儿研究提供间接证据。在58名极早产婴儿（中位胎龄26周；排除SGA婴儿）中，40周校正胎龄时严重出生后生长失败与持续较低的α多样性、早期Staphylococcaceae和后期Enterobacteriaceae优势、微生物群成熟延迟和指示脂肪分解和脂肪酸氧化增加的血清代谢组相关。在160名35周前出生婴儿中（34名有连续粪便测序），Bacteroides、Streptococcus、Veillonella和Prevotella的早期丰度与后期体重增长或2岁时BMI相关，且晚期（4–18个月）而非早期体重增长与2岁时BMI相关。相反，一项101名极低出生体重婴儿的宏基因组研究发现体重增长结局组之间多样性、组成或粪便代谢物无差异；生长失败仅与适度延迟的微生物组成熟相关，基于微生物组的预测较差（AUC ≤ 0.62）。因此微生物群成熟延迟可能伴随早产儿出生后生长受损，尽管发现不一致。两个FGR队列将出生后生长与后期结局联系起来。在80名10–15岁罗马尼亚青少年（40例FGR，40例对照）中，出生体重和FGR状态与当前心血管代谢标志物无关，而追赶性生长（定义为出生至研究访视年龄别体重z分数的变化）独立与较高BMI、血压、瘦素和瘦素/胃饥饿素比值相关，主要由当前BMI介导。该指标的两个特性使其解释复杂化。因为它跨越从出生到青春期的整个间隔，无法将早期追赶性生长与儿童期后期增加的体重分开。因为它由当前体重计算，与青少年BMI共享同期体重成分，因此其与BMI和BMI相关标志物的关联部分按构造是预期的。一项170名足月FGR儿童的10年随访在出生及1、2、5和10岁时追踪体重、身长和BMI z分数。严重FGR预测头两年内体重和身长的更大追赶；轨迹在5至10年时趋同，性别影响绝对值但不影响追赶可能性。这种连续轨迹可解析追赶性生长的时机，而单一出生至青春期的变化不能。总之，微生物多样性与一项小型SGA队列中追赶性体重增长相关，SCFA/BCFA差异在啮齿动物模型中伴随追赶性生长，早期微生物组成或成熟延迟在一些早产儿队列中与出生后生长相关，而最大的宏基因组队列未发现组成或粪便代谢物差异且仅适度成熟延迟。微生物效应是否独立于分类学组成，或体重和线性生长之间是否不同，尚不清楚。追赶性生长与青春期肥胖和心血管代谢标志物相关，且主要发生在严重FGR后头两年内。
3.5. 宫外生长受限（EUGR）与肠道微生物组
EUGR是早产儿出生后未能维持宫内生长速度。此处将其视为早产儿特有的相关出生后生长结局，而非FGR与追赶性生长之间的必经阶段。11项原始试验和队列连同两项荟萃分析（共13个来源）检验益生菌能否改变喂养耐受性、生长和胃肠道发病率。另一项队列研究询问出生时胎粪微生物组是否已预示出生后生长失败。这些来源均未纳入产前确诊的FGR人群。两项研究评估喂养和生长结局：200名南非早产新生儿中的三菌株制剂缩短至全喂养时间并改善体重/身长Z分数而不影响头围。一项153名33周前出生婴儿随机试验的生长状态分析比较SGA和非SGA婴儿中短双歧杆菌M-16V补充。粪便短双歧杆菌计数的分析报告无显著生长状态×治疗交互作用（p = 0.938）。在SGA亚组内，益生菌治疗婴儿比对照更早达到全喂养（HR 2.00，95% CI 1.05–3.82，p = 0.035），未报告益生菌相关败血症。三项大型登记队列报告益生菌预防与生长的关联。由于这些队列为观察性，关联不确立有效性，亚组内报告的关联不应解读为效应修饰，除非有正式交互检验支持。在7516名极低胎龄新生儿中，预防性嗜酸乳杆菌和短双歧杆菌subsp. infantis与纯母乳喂养婴儿更大生长和混合喂养婴儿较低败血症风险相关。在德国新生儿网络（8534名VLBW婴儿）中，益生菌使用与更大生长相关，主要在抗生素暴露婴儿中。同一网络的早期分析（5351名婴儿，46个单位）发现双菌株预防与较低手术坏死性小肠结肠炎（NEC）和死亡率及较高体重增长相关，但与败血症无关。在134名ELBW婴儿中Limosilactobacillus reuteri DSM 17938的随机试验中，无喂养耐受性或生长益处，仅头围z分数下降较小。Saccharomyces cerevisiae var. boulardii在出生后第一周后而非内开始与更多败血症、延迟喂养和EUGR相关，该关联被适应证混杂。机制性试验将微生物和代谢变化与结局联系起来。补充Bifidobacterium animalis的配方丰富有益属和从16S rRNA谱预测的代谢通路，不影响NEC或败血症。仅直接婴儿给药而非母体或单菌株给药在第7天改变粪便微生物群。BB-12增加粪便氨基酸代谢物同时降低血清炎症标志物，伴随显著减少的喂养不耐受。两项荟萃分析提供最强汇总证据。第一项30项RCT（4817名婴儿）中，限于22项RCT（3721名婴儿）的体重增长分析显示适度短期体重益处（SMD 0.24，95% CI 0.04–0.44；GRADE证据确定性：低），但无身长、头生长或神经发育效应。第二项67项RCT（14,606名婴儿）确认减少NEC、败血症和死亡率，含短双歧杆菌subsp. infantis的制剂赋予更大NEC保护。在较低风险人群中，一项四个月足月婴儿试验发现益生菌补充配方安全但生长中性。与这些干预研究不同，一项队列（282名非SGA婴儿）发现后来发生出生后生长失败（PGF+，n = 151）的婴儿胎粪以Pseudomonadota为主，而PGF?婴儿Bacillota/Bacteroidota较高，调整后组成独立与PGF相关。总体而言，随机证据支持减少严重新生儿发病率以及（低确定性）适度短期体重增长，而持久生长的证据不一致。按喂养类型、抗生素暴露和起始时机的关联来自观察性队列且为假设生成性的，菌株和给药途径差异意味着结果不能跨产品推广。BB-12代谢物-免疫发现提示改善喂养耐受性的一条通路。出生后生长失败前的胎粪特征提出EUGR风险部分在任何出生后干预能作用之前已建立的可能性。
3.6. 益生菌：微生物组、生长和FGR特异性人群
本节从3.5节EUGR特异性终点扩展至完整有效性和安全性问题：在早产、足月和母体-围产期人群中，益生菌补充是否改善FGR相关结局，是否安全？上述已详述的11项原始试验和队列及两项荟萃分析（共13个来源）中，仅一项正式按生长状态分层。无纳入产前确诊FGR人群。以下考虑额外原始研究、二次综合和一项方案。在母体导向干预中，一项菲律宾试验（208对）发现益生菌相对于非益生菌营养饮料无特异性益处，无论婴儿腹泻还是母体体重。两个补充组在12个月时婴儿生长均大于未补充对照。这提示饮料本身而非益生菌驱动信号。另一项试验在其饮食咨询和益生菌干预背景下报告母体代谢益处。一项单独使用LGG的十年随访（113名儿童）发现围产期暴露调节后来超重儿童的早期体重增长。超重患病率在任何年龄无显著改变。与别处阳性信号相反，PREMAPRO随机对照试验（RCT）在199名早产婴儿中比较三种双歧杆菌方案，尽管部分定植但无生长、NEC或败血症益处。因此定植成功不保证生长益处。两项大型配方荟萃分析在更健康人群中确认这种分离。一项26项RCT（3855名婴儿）发现适度症状益处但无生长效应。另一项56项RCT（8868名婴儿）发现尽管肠道层面变化但无生长或微生物多样性效应。机制上，101名益生菌补充与133名未补充早产婴儿的比较显示持久双歧杆菌优势，代谢母乳寡糖并产生SCFA。然而定植被早产、抗生素和极低出生体重削弱。这有助于解释此类无效结果。一项已发表综述方案和一项已完成试验说明进一步研究方向。一项方案描述计划综述益生菌治疗五岁以下儿童急性营养不良。PROSYNK试验在600名肯尼亚新生儿中最初注册为四臂方案，靶向全身炎症和环境性肠功能障碍作为机制终点。此后报告其主要结果：合生元补充减少全身炎症并改善该人群选定肠道和激素生物标志物。然而其完成说明从单纯人体测量转向炎症和肠病终点的转变，这在原始方案中已预见。粪菌移植仅在儿童中针对疾病特异性适应证评估，未在FGR中评估。最后，一项46项妊娠益生菌RCT围产期结局报告荟萃分析发现报告不一致且对汇总围产期结局无显著效应（阳性或阴性）。一项全面的先前综述锚定本项目的概念框架。它识别枯草芽孢杆菌、母乳乳杆菌和短双歧杆菌改善FGR模型肠道结构、屏障功能和胎盘运输的初步动物证据。它指出人类证据基本限于短双歧杆菌M-16V试验。它还标记Lacticaseibacillus rhamnosus相关败血症病例报告为需要在该脆弱人群监测的安全信号。综合支持四个区分。第一，早产人群中益生菌益处的证据涉及新生儿发病率及在某些分析中短期体重增长；持久生长和神经发育益处仍不确定。第二，母体代谢发现不确立改善的FGR相关生长，不完整的围产期结局报告限制安全性结论。第三，定植发现提示早产、抗生素和菌株持续存在对可变反应的潜在贡献。第四，本综述未识别针对产前确诊FGR的追赶性生长质量或长期心血管代谢风险的试验。SGA/非SGA二次分析、营养不良聚焦方案、PROSYNK和疾病特异性FMT证据涉及不同人群或终点。
3.7. 益生元、合生元和后生元
本综述聚焦益生菌有三个原因：它们是唯一存在SGA婴儿生长分层数据的微生物组靶向干预；大多数报告早产儿生长结局的试验使用活菌株（表5）；它们直接作用于定植，即拟议通路中被综述证据最好支持的步骤。其他微生物组靶向干预仍相关，特别是对脆弱婴儿。益生元是宿主微生物选择性利用以赋予健康益处的底物，如半乳糖和果糖寡糖及母乳寡糖；合生元组合活微生物与选择性利用的底物；后生元是无生命微生物和/或其成分赋予健康益处的制剂。因为益生元和后生元不含活微生物，它们避免给予菌株引起菌血症的风险（在脆弱婴儿中已有报告），且较少受产品质量和活力问题影响。美国儿科学会未推荐对早产儿常规普遍给予益生菌，引用安全性和有效性数据矛盾、高度脆弱人群潜在伤害以及缺乏药品级产品。这些考虑为生长受限婴儿（其肠道屏障功能可能受损）中非活制剂提供合理安全理由。然而这些替代品在本综述人群中的临床证据有限。一项早产儿益生元随机试验荟萃分析评估败血症、NEC、死亡率、喂养不耐受、至全肠内喂养时间和住院时间，这些结局涉及新生儿发病率而非生长质量；唯一识别的合生元试验在肯尼亚新生儿中报告炎症和肠道生物标志物而非生长或心血管代谢结局，未识别FGR或SGA婴儿的后生元试验。母乳本身提供益生元寡糖，益生菌预防与生长的关联仅在一项登记中纯母乳喂养婴儿中观察到，因此比较益生菌、益生元或合生元效应时必须考虑喂养类型。由于益生元和后生元干预未用专门模块检索，本总结不穷尽。然而其安全性特征使其成为生长受限婴儿试验的优先事项，具有与益生菌试验相同的生长质量和代谢结局要求（4.5节）。
4. 讨论
证据支持将早期生长受限、肠道微生物和代谢改变、出生后生长和后期心血管代谢易感性联系起来的框架，其中各环节支持程度不同（图1和图4）。选定的母体肠道-胎盘机制得到实验支持，而人类研究报告跨人群和采样隔室的异质性微生物和代谢关联，无单一匹配特征或个体内连续因果序列。在早产儿中，微生物改变与出生后生长失败相关，在队列间不一致，伴随营养和临床暴露。追赶性体重增长在小型SGA队列中与微生物多样性相关，在青春期与肥胖和心血管代谢标志物相关，支持生长质量作为研究优先事项。EUGR在早产儿亚组内考虑，而非FGR或SGA后的必经阶段。图4绘制每个环节的证据；产前确诊FGR中因果证据列全程为空。以下小节审查代谢物证据、纳入研究中FGR的定义、胎龄和早产的混杂、证据局限性及对未来研究的启示。
4.1. 框架中的代谢物生物学
跨基质，最可重复的代谢物发现涉及宿主代谢。两项系统综述（32项和48项研究）识别母体、胎盘、脐带和新生儿样本中氨基酸代谢（支链和芳香族氨基酸、精氨酸和谷氨酸通路）、酰基肉碱和甘油磷脂的反复改变，且母体和胎儿脂蛋白谱向相反方向分歧。即使这些类别也主要在通路水平可重复：在较大综述中，825种报告代谢物中仅56种在超过一项研究中同向变化。微生物来源代谢物的发现较少且不一致。粪便SCFA在IUGR仔猪中减少，在SGA大鼠追赶性生长期间升高，在人类SGA配对中分布不同；色氨酸代谢在两项人类研究中紊乱，未分离宿主犬尿氨酸和微生物吲哚分支；胎盘组织中胆汁酸信号无法归因于宿主或微生物合成。因为这些微生物代谢物主要在粪便或结肠内容物中测量，它们记录局部浓度而非产生速率或全身暴露。分析异质性促成这些不一致：因为研究在基质、采样时间、平台、鉴定级别和归一化方面不同，复制失败无法与缺乏可比性区分。然而一条连贯通路出现，且为宿主衍生。胎盘氨基酸和脂质供应减少，反映在改变的支链氨基酸、精氨酸-一氧化氮和磷脂代谢中，伴随脂肪酸氧化和能量缺乏增加的标志物，包括酰基肉碱和酮体；类似的脂解、富含酰基肉碱的血清谱伴随极早产婴儿出生后生长失败。微生物轴，其中SCFA和支链脂肪酸贡献能量收获和屏障功能，色氨酸衍生吲哚贡献屏障和免疫信号，生物学上合理但主要由动物模型支持。两轴仅在SGA大鼠模型中联系，其中升高的SCFA和支链脂肪酸伴随追赶性生长和不良代谢标志物。尚无人类研究在同一婴儿中纵向测量微生物代谢物、宿主能量代谢标志物和生长；这是此处提出的微生物组-代谢组框架的核心空白。
4.2. 纳入研究中胎儿生长受限的定义
FGR如何定义对解释本文献至关重要。当前共识在产前通过胎儿生物测量结合生长速度和多普勒发现定义FGR，而SGA是出生后大小标准。在表1和表2归类为FGR的人类研究中，仅一项指定共识亚型（晚发型FGR），一项区分SGA与FGR胎儿；一项通过估计胎儿体重或腹围低于第10百分位加出生后胎盘或脐带异常确认产前定义FGR，但无多普勒标准；大多数将FGR描述为临床诊断而未重述标准，两项按出生体重类别定义病例，识别的是SGA而非FGR。其余人类证据来自出生后定义的人群，或为足月或早产SGA，或为早产儿出生后生长失败。SGA队列包括体质性偏小但健康婴儿，而出生体重高于第10百分位的生长受限胎儿被漏诊；两种误分类均稀释任何FGR特异性信号。因此表1和表2按各来源报告的定义分组这些研究，缺乏产前确诊FGR且具微生物组或代谢组结局的人群仍是该领域的核心局限。
4.3. 胎龄和早产作为混杂因素
胎龄和早产混杂大部分证据。在早产儿中，肠道微生物 succession 受胎龄和校正胎龄以及本身与胎龄和疾病严重程度相关的暴露塑造：抗生素治疗、延迟或中断肠内喂养、肠外营养、自己母乳/供体奶/配方奶比例和新生儿重症监护环境。相同暴露直接改变宿主代谢，因为肠外氨基酸和脂质乳剂独立于微生物群改变循环氨基酸、酰基肉碱和磷脂。SGA与AGA早产婴儿的比较也易受选择偏倚：在按极低出生体重选择的队列中，SGA婴儿平均比同体重AGA婴儿更成熟。在胎盘和脐带水平，生长受限胎儿常比对照更早分娩，如本综述三项研究中；因此归因于FGR的差异可能部分反映胎龄。匹配或调整胎龄、以校正胎龄表示采样时间并记录喂养和抗生素暴露的研究信息量最大，但属例外。益生菌证据几乎完全来自早产儿队列，外推至足月FGR婴儿时受相同混杂影响。
4.4. 局限性
进一步局限性适用于整个证据基础，此处总结；研究特异性局限性列于表1、表2、表4和表5。人类微生物组-生长研究（包括双胞胎研究）为观察性、多为小型单中心且多重检验校正不一致；少数代谢物面板被外部验证。动物模型证明模型内机制而非其在人类婴儿中的运作。追赶性生长以不同间隔定义的人体测量z分数测量，无研究直接测量体成分。胎盘、羊水和胎粪发现来自低生物量隔室，其中常驻微生物群落不被最佳对照证据支持，且本综述的研究均未针对空白量化细菌载量或证明活微生物。一些研究报告FGR/SGA和出生后生长失败中重叠的微生物改变，但共享分类学特征尚未建立。本综述的方法学局限性如下。未进行正式偏倚风险评分或双独立筛选。识别和筛选阶段的记录数未保留，限制可重复性并阻止确认穷尽覆盖，尽管数据库特异性策略报告于补充表S1。因为选择是有目的而非穷尽的，相关原始研究可能被遗漏；穷尽检索的范围综述将提供更完整的文献图，代价是本综述优先的逐环节解释性评价。英语限制和纳入期限可能排除相关工作。伴随报告和队列之间以及原始研究与荟萃分析之间的潜在重叠妨碍将所有引用出版物视为独立复制；例如两项猪报告来自同组并使用相同模型、窝设计和采样年龄。宿主代谢物变化不应假定来源于微生物活性。益生元和后生元干预未用专门模块检索，因此3.7节不穷尽。
4.5. 启示和未来研究
最佳复制的益生菌益处——减少严重胃肠道和感染性发病率伴适度短期体重增长——与此处涉及的生长质量问题基本无关。益生菌可改变追赶性生长速度或肥胖含量的证据充其量是间接的，依赖FGR外的物种级数据和将SCFA和支链脂肪酸谱与追赶表型联系但未测试益生菌的SGA啮齿动物模型。因此"益生菌促进早产儿肠道健康"和"益生菌优化FGR后追赶性生长质量"是不同且支持不等的命题。专门研究将比早产儿队列的进一步事后分析（如SGA vs. 非SGA比较）更直接地解决这些空白。它们应纳入按共识标准定义的产前确诊FGR婴儿并按胎龄分层；在预设校正胎龄采集配对母体、脐带和婴儿样本，标准化预分析处理并记录喂养和抗生素暴露；结合宏基因组学与微生物代谢物（SCFA、次级胆汁酸、吲哚）和宿主能量代谢标志物（氨基酸、酰基肉碱、磷脂）的靶向定量，报告鉴定级别和归一化；在人体测量同时测量体成分；并测试早期微生物或代谢物谱是否比临床预测因子更好地预测出生后生长失败。干预试验（益生菌或益生元和后生元等非活替代品）还需基于与生长受限婴儿相关的安全性和机制数据选择产品，鉴于Lacticaseibacillus rhamnosus安全信号明确监测败血症，并随访婴儿期以后的生长和心血管代谢结局。
5. 结论
现有证据将FGR和SGA状态与肠道微生物组成及宿主-微生物代谢的异质性改变联系起来，无单一一致可重复的分类学或代谢组学特征。最可重复的代谢物发现反映宿主对胎盘供应受损的适应，涉及氨基酸、酰基肉碱和磷脂代谢，而微生物代谢物作为介质的证据有限且主要来自动物模型。实验研究支持连接母体菌群失调与胎盘功能障碍的选定机制，但从早期微生物改变经出生后追赶性生长到后期心血管代谢风险的完整通路仍是生物学上合理的假设而非在人类中完整证明的序列。益生菌益处的证据主要来自早产儿而非产前确诊FGR人群，最一致的是减少严重新生儿发病率以及（低确定性）适度短期体重增长；未显示改善FGR后追赶性生长质量或降低长期心血管代谢风险。有效性和安全性具有产品、菌株和人群特异性，脆弱婴儿中益生菌相关败血症的报告需要持续监测。未来研究应前瞻性区分FGR与SGA，在测量生长的同时测量体成分，基于相关安全性和机制证据选择益生菌产品，并随访参与者至青春期。
