《Viruses》：Spatial Patterns and Factors Associated with Rotavirus Vaccine Dropout Among Children Aged 12–35 Months in Mozambique
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背景：Rotarix是一种单价、两剂次轮状病毒疫苗，可保护儿童免受轮状病毒感染和严重胃肠炎。莫桑比克于2015年9月引入Rotarix时，预计到2030年可挽救约8000条生命并节省超过710万美元的医疗费用。然而，剂次间脱漏仍是实现全程免疫覆盖的障碍。本研究
背景：Rotarix是一种单价、两剂次轮状病毒疫苗，可保护儿童免受轮状病毒感染和严重胃肠炎。莫桑比克于2015年9月引入Rotarix时，预计到2030年可挽救约8000条生命并节省超过710万美元的医疗费用。然而，剂次间脱漏仍是实现全程免疫覆盖的障碍。本研究利用2022—2023年莫桑比克人口与健康调查（DHS）数据，考察了2572名12~35月龄儿童的疫苗脱漏及其相关因素。方法：采用Moran's I、Getis-Ord Gi*统计量和加权多水平logistic回归评估空间格局及相关因素。结果：脱漏率为14.7%（95% CI：12.8~16.8%），热点位于莫桑比克北部和中部。农村居住、未接受产前保健（ANC）访视、未能出示健康卡以及认为距卫生机构距离是主要问题与较高的脱漏几率相关。调整后多数省份差异减弱，但Inhambane省的脱漏几率低于Maputo City。结论：将免疫接种整合进产前保健、确保健康卡保留和脱漏者追踪、扩大农村外展服务，以及在地区微计划中优先考虑北部和中部热点地区，可减少脱漏和轮状病毒疾病负担。
研究背景：轮状病毒A（RVA）仍是全球婴儿严重胃肠炎的主要病因，2021年轮状病毒是五岁以下儿童腹泻死亡的首位病因，全球443342例腹泻死亡中估计有108322例（24.4%）归因于轮状病毒，其中81.5%发生在撒哈拉以南非洲（SSA）。疫苗引入前，几乎所有儿童在5岁前均暴露于RVA，轮状病毒胃肠炎（RVGE）估计每年在全球造成约45万例五岁以下儿童死亡。139个国家引入轮状病毒疫苗后疾病负担显著下降，2008—2016年间因急性胃肠炎住院且轮状病毒检测阳性的儿童比例从38%降至23%，2016—2019年间估计避免了13.9万例死亡。世界卫生组织（WHO）建议全球引入轮状病毒疫苗，尤其是南亚、东南亚和SSA。截至2021年，全球获许可的减毒口服轮状病毒疫苗有四种：Rotarix、RotaTeq、Rotavac和Rotasiil。莫桑比克于2015年9月将单价轮状病毒疫苗Rotarix纳入国家免疫规划，2剂次分别安排在2月龄和3月龄，预计到2030年可避免约8000例死亡并节省超过710万美元医疗费用。疫苗引入后，儿童RVGE住院比例从平均39%降至13%。国家腹泻监测（ViNaDia）显示RVA患病率从2014年（疫苗前）的40.2%降至2015年的38.3%，2016年和2017年进一步降至12.2%和13.5%；同一数据集的扩展分析报告2018年和2019年疫苗后患病率分别为15.2%和14.4%，但2016—2019年农村Manhi?a区数据显示轮状病毒患病率较高（25.0%），提示需持续监测并进一步研究包括疫苗剂次脱漏在内的保护不完全因素。疫苗脱漏指启动推荐免疫程序但未完成后续剂次的儿童比例。在SSA，五岁以下儿童轮状病毒疫苗脱漏估计为10.77%，从卢旺达的2.77%到乌干达的37.67%不等，第一剂与第二剂间脱漏仍是实现最佳覆盖的主要障碍，识别个体和社区层面决定因素对指导有针对性的干预至关重要。莫桑比克关于轮状病毒疫苗脱漏的证据仍有限，DHS提供评估免疫指标的国家代表性数据，但采用分层、整群和不等选择概率的复杂抽样设计，形成儿童嵌套于抽样整群的层级数据结构，未考虑抽样权重的常规最大似然多水平模型可能产生偏倚估计，本研究采用伪最大似然估计纳入抽样权重以支持国家代表性推断。研究目的为利用2022—2023年莫桑比克DHS数据分析12~35月龄儿童轮状病毒疫苗脱漏的空间格局和多水平相关因素，并在分析中明确考虑复杂抽样设计。
研究方法：研究为横断面研究，分析2022年7月至2023年2月开展的莫桑比克DHS 2022—2023二次数据。该调查采用两阶段分层抽样，第一阶段按概率比例规模从21个城乡层中选取619个枚举区（EA）（城市232个、农村387个），以家庭数为规模度量；第二阶段从每个EA系统等概率选取26户，共访谈16045户。儿童轮状病毒免疫信息来自健康卡或母亲口头报告。纳入访谈时存活的所有12~35月龄儿童，排除未接种任何轮状病毒疫苗剂次者，共纳入578个EA的2572名儿童；多水平回归使用563个EA的2142名儿童完整病例样本，2572名合格儿童中430名因产前保健访视和宗教数据缺失被排除。结局变量为疫苗脱漏（接种第一剂Rotarix但未接种第二剂），编码为二分类变量。自变量共15个，包括个体层面：母亲年龄、母亲教育、婚姻状况、职业、宗教、产前保健（ANC）访视次数、分娩地点、出生次序、儿童性别、健康卡持有情况；家庭层面：财富指数、家庭总人数、距最近卫生机构距离；环境层面：居住地区（城乡）和省份（并汇总为南部、中部、北部三大地理区域）。统计分析使用Stata 17并考虑复杂抽样设计，空间聚类分析使用ArcGIS Desktop 10.8。采用Global Moran's I和Getis-Ord Gi*两种互补空间统计量分析（1）未调整的整群水平粗脱漏率和（2）零模型与全模型的整群水平随机效应。Global Moran's I评估全局空间自相关，p<0.05为显著；Getis-Ord Gi*识别热点（高脱漏率地区）和冷点（低脱漏率地区），显著性检验采用5%水平并应用错误发现率（FDR）校正。DHS枚举区（以调查整群代表）为地理分析单元，整群脱漏率用DHS抽样权重估计。Global Moran's I采用欧氏距离和反距离权重，Getis-Ord Gi*采用欧氏距离和固定距离带空间权重矩阵；距离阈值通过增量空间自相关经验确定，起始为110 km（确保每个DHS整群至少有一个空间邻居的最小距离），选择空间聚类最显著的距离对应的第一个统计学显著峰值，若无峰值则保留110 km阈值。回归分析采用目的性变量选择策略，先对每个自变量单独拟合双变量多水平logistic回归，p<0.25者纳入多变量模型，此外母亲年龄、教育、职业和家庭财富指数基于流行病学相关性和潜在混杂作用先验保留。拟合四个随机截距多水平logistic回归模型，儿童（水平1）嵌套于DHS抽样整群（水平2），整群作为社区代理：模型1为空模型，量化整群间变异并估计组内相关系数（ICC）；模型2纳入个体和家庭层面变量；模型3纳入环境层面变量；模型4为全模型。报告调整比值比（AOR）及95% CI，p<0.05为显著。模型1和模型4的整群水平随机效应作为第二次空间自相关分析输入，比较调整前后整群异质性。由于DHS仅提供适用于个体水平分析的抽样权重，采用Elkasabi等（2020）提出的方法近似各水平权重，通过敏感性分析考察α值0至1，α=0.5时近似水平1和水平2权重的合并离散度最小，故选用α=0.5。统计模型设定为两水平随机截距logistic回归：logit(pij)=β0+XijTβ+ZjTγ+uj，其中uj~N(0,σu2)为整群特异随机截距，ICC按潜变量公式ICC=σu2/(σu2+π2/3)计算；通过对整群特异随机效应分布积分获得各整群似然贡献，采用伪最大似然估计纳入抽样权重。原DHS 2022—2023经莫桑比克国家生物伦理委员会批准（编号78/CNBS/2021），本二次分析经Instituto Nacional de Saúde（INS）机构伦理委员会批准（编号013/CIE-INS/2025；2025年2月7日）。
研究结果：
3.1 样本描述：共纳入2572名12~35月龄儿童，其中1338名（52.0%）为女性。母亲完成小学教育者1225名（47.6%），失业者1795名（69.8%），最低财富五分位者494名（19.2%），最富裕五分位者438名（17.0%）；1084名（42.3%）自认新教基督徒，为最大宗教群体。61.0%的妇女至少接受四次产前保健访视，2053名（79.8%）为机构分娩，1513名（58.8%）报告因距离原因就诊无困难，1970名母亲（76.6%）能出示儿童健康卡。
3.2 脱漏率：2572名儿童轮状病毒疫苗脱漏率为14.7%（95% CI：12.8~16.8%）。农村地区母亲所育儿童脱漏率为18.4%（95% CI：15.8~21.2%），城市为7.8%（95% CI：5.6~10.5%）。Nampula（23.3%，95% CI：17.9~29.3%）、Zambézia（19.7%，95% CI：13.4~27.5%）、Cabo Delgado（20.6%，95% CI：15.8~26.1%）、Niassa（18.8%，95% CI：13.7~24.9%）和Tete（11.9%，95% CI：5.1~22.4%）脱漏率较高；Inhambane（2.5%，95% CI：0.9~5.5%）和Maputo Province（2.6%，95% CI：0.4~8.1%）最低。
3.3 粗脱漏率空间分布与格局：Global Moran's I为0.12（p<0.001），表明12~35月龄儿童疫苗脱漏在社区间呈弱但统计学显著的空间聚集格局而非随机分布。热点分析显示显著热点位于北部和中部地区；南部省份（Maputo Province、Maputo City、Gaza和Inhambane）及中部Manica和Sofala社区脱漏显著较低，而北部（Nampula、Niassa和Cabo Delgado）及中部部分地区（Tete和Zambézia）形成脱漏率升高的空间聚集区，为优先干预区。
3.4 相关因素：多水平分析显示DHS整群水平存在明显聚集。空模型（模型1）整群间方差为8.17（95% CI：5.71~11.68），ICC为0.71（95% CI：0.63~0.78），表明同一整群内儿童脱漏结局相似性较高。模型2纳入个体和家庭特征后整群间方差略降至6.84（95% CI：4.46~10.50），ICC降至0.68（95% CI：0.58~0.76）；母亲未接受产前保健者脱漏几率高于至少四次访视者（AOR=6.35，95% CI：2.09~19.26），认为距卫生机构距离是主要问题者脱漏几率较高（AOR=2.29，95% CI：1.29~4.05），健康卡未出示者高于已出示者（AOR=2.17，95% CI：1.13~4.17），报告其他/无宗教信仰者脱漏几率较高（AOR=2.82，95% CI：1.10~7.27）。环境层面模型（模型3）整群间方差最低（5.36，95% CI：3.66~7.86），ICC为0.62（95% CI：0.53~0.70）；与Maputo City相比，Inhambane脱漏几率显著较低（AOR=0.05，95% CI：0.01~0.32），Maputo Province亦较低（AOR=0.06，95% CI：0.01~0.62）；农村居住儿童脱漏几率超过城市五倍（AOR=5.61，95% CI：2.95~10.67）。全模型（模型4）中，母亲无产前保健访视者脱漏几率超过至少四次访视者六倍（AOR=6.49，95% CI：2.16~19.50），认为距离是主要问题者脱漏几率升高（AOR=2.17，95% CI：1.22~3.87），健康卡未出示者脱漏几率约两倍（AOR=2.24，95% CI：1.16~4.36），农村儿童脱漏几率约为城市四倍（AOR=3.97，95% CI：1.74~9.05），其他/无宗教信仰仍与较高脱漏几率相关（AOR=2.69，95% CI：1.07~6.74）。母亲年龄、教育、职业状况和家庭财富在全模型中无统计学显著性，多数省份差异调整后减弱，仅Inhambane与Maputo City仍有显著差异（AOR=0.08，95% CI：0.01~0.65）。尽管调整了测量变量，整群间异质性仍相当大，全模型整群间方差为6.24（95% CI：4.19~9.29），ICC为0.65（95% CI：0.56~0.74）。
3.5 基于模型1和模型4随机效应的空间分布与热点分析：零模型随机效应下Global Moran's I显示统计学显著正空间自相关（Moran's I=0.11，p<0.01），高脱漏地区趋于相邻聚集、低脱漏地区亦趋于相邻聚集；局部Getis-Ord Gi*识别的显著热点地理分布与粗脱漏率图大致相似，因零模型不含解释变量，该分析代表未调整的地理分布。全模型调整后空间格局明显改变，整群水平随机效应空间分布无统计学显著空间自相关证据（Moran's I=?0.02，p=0.31），零模型下若干热点显著减弱或完全消失。该发现与回归结果结合尤为重要：全模型识别的与脱漏强相关的特征（农村居住、无产前保健、就诊距离困难、未出示健康卡）本身可能具有地理分布格局，这些特征集中地区在未调整分析中可能表现为地理热点。
讨论部分总结：本研究考察莫桑比克12~35月龄儿童轮状病毒疫苗脱漏的空间格局和多水平因素。总脱漏率14.7%（95% CI：12.8~16.8%）超过Workneh等报告的SSA平均水平10.77%，高于卢旺达（2.77%）和塞内加尔（4.95%），与马里（14.12%）相近，在莫桑比克持续难以达到国家免疫覆盖目标且Rotarix引入十年后这一估计令人担忧；COVID-19疫情逆转了免疫成果，覆盖率从2015年66%降至2022—2023年38%。研究传达三点主要信息：第一，约七分之一启动轮状病毒疫苗系列的儿童未完成全程，使相当比例儿童未获得推荐程序预期的完全保护；第二，脱漏集中于与卫生系统接触有限或面临就医障碍的家庭，无产前保健访视、无健康卡、认为距离是主要问题和农村居住与较高脱漏相关，与北部和中部地理聚集一致；第三，社区间存在大量无法解释的脱漏变异，表明国家和省级平均值可能掩盖局部薄弱环节，核心含义是莫桑比克轮状病毒疫苗脱漏反映的是确保已接种第一剂儿童完成系列的挑战，针对性服务提供干预（改善随访、健康卡保留和扩大外展）可在现有扩大免疫规划（EPI）内弥合差距。模型4中，无ANC者脱漏几率为≥4次访视者的6.49倍（95% CI：2.16~19.50），大于冈比亚和马拉维研究报告的估计；仅61%母亲接受至少四次ANC访视，ANC是疫苗接种咨询和随访的重要机会。未出示健康卡（AOR=2.24，95% CI：1.16~4.36）和认为距离是主要问题（AOR=2.17，95% CI：1.22~3.87）亦与脱漏相关，与乌干达、马拉维和莫桑比克证据一致；其他/无宗教信仰家庭脱漏几率较高（AOR=2.69，95% CI：1.07~6.74），可能反映社区规范、社会网络或就医行为差异。由于所有纳入儿童均已接种第一剂Rotarix，ANC与完成率的强关联可能更多反映照护连续性而非单纯物理可及性；健康卡不仅记录既往剂次，也提醒照护者和卫生工作者 upcoming 预约，其缺失可能提示常规服务参与不足。母亲教育、职业和家庭财富在粗分析中有明显梯度但调整后无独立关联，提示粗关联部分可由服务接触和可及性差异解释；从规划角度看，这些发现突出可操作的减少脱漏机会。农村居住调整后仍是最强环境预测因素（AOR=3.97，95% CI：1.74~9.05），与冈比亚、马拉维和埃塞俄比亚证据一致，48个资源有限国家多水平分析亦发现农村儿童更可能免疫不完全；其从模型3的AOR=5.61减弱提示个体和家庭因素部分解释城乡差异，需在莫桑比克EPI综合多年计划（cMYP）中解决农村可及性障碍。Inhambane的强保护关联（AOR=0.08，95% CI：0.01~0.65）提示地方卫生系统组织、社区参与或项目领导力可能缓解结构性劣势，可通过正向偏差或实施研究识别有效策略。粗空间分析识别弱但显著聚集格局（Moran's I=0.12），热点集中于北部和中部，零模型随机效应分析维持该格局（Moran's I=0.11），与埃塞俄比亚麻疹疫苗脱漏空间研究一致；北部和中部儿童历史上营养不良、贫血和疫苗可预防疾病负担最高，Cabo Delgado自2017年以来长期人道主义危机严重破坏常规免疫。调整后聚集不再显著，提示未调整数据中相当部分地理格局与测量的个体、家庭和环境特征差异相关；但热点消失不应解释为地理或社区变异不再重要，全模型仍有相当大整群间异质性（ICC=0.65，95% CI：0.56~0.74），与埃塞俄比亚五价疫苗脱漏（ICC=0.65）及SSA全程免疫研究一致。高ICC与热点消失并不矛盾：ICC衡量同一整群内儿童结局相关程度，Getis-Ord Gi*评估高值或低值是否在相邻地理区域足够集中以形成显著空间聚类，因此社区间残余差异可在无显著残余热点情况下存在。残余整群间变异提示DHS未捕获的其他环境因素（免疫服务可及性、外展活动、疫苗供应、卫生工作者实践、交通、社区动员等）可能起作用，需进一步研究，不应解释为因果。加权与未加权多水平模型比较显示考虑复杂抽样设计影响固定和随机效应大小，加权模型整群间方差和ICC更高，提示忽略抽样权重可能严重低估环境异质性；加权策略是相对常规未加权莫桑比克DHS多水平分析的方法学优势。局限性包括：依赖DHS二次数据，仅能纳入数据集可用变量；结局测量部分依赖照护者回忆接种状态，可能引入回忆偏倚，尽管仅23.4%接种信息基于口头报告；横断面数据不能进行因果推断，关联应解释为统计学关联而非因果效应；未报告加权模型AIC和BIC等模型评价统计量，因这些统计量不适用于伪最大似然估计模型比较。政策意义：莫桑比克针对性干预减少轮状病毒疫苗脱漏可改善儿童健康结局；轮状病毒疫苗在高死亡率环境（如莫桑比克）效果低于低死亡率环境，强调完成WHO推荐两剂程序以最大化保护的重要性；实现项目预期效益（到2030年避免约8000例死亡并节省超过710万美元医疗费用）也取决于高完成率；由于第二剂Rotarix与其他常规婴儿疫苗同时安排，错过该次预约的儿童也可能错过其他必要疫苗，轮状病毒疫苗脱漏可作为婴儿免疫更广泛中断的潜在指标。研究提出五项可通过现有EPI平台实施的具体互补行动：第一，将ANC作为免疫路径入口，在ANC和产后接触中整合婴儿免疫程序咨询（包括返回接种第二剂轮状病毒疫苗的必要性），社区卫生工作者（Agentes Polivalentes Elementares）可帮助识别和接触未参加ANC的孕妇；第二，加强家庭记录和脱漏者追踪，每名儿童首次接触即应获得健康卡，鼓励照护者保留并补换遗失卡，机构登记册或电子登记系统可帮助识别已接种第一剂但未返回者；第三，通过定期外展和流动分队在第二剂窗口期将服务带到农村和难以到达社区，但支持外展干预的证据确定性仍低，需在莫桑比克背景下评估实施和效果；第四，接触社区和宗教领袖通过本地定制沟通和外展促进程序完成，对报告其他/无宗教信仰母亲所育儿童脱漏较高的社区尤其有用，接触应以本地咨询为指导而非对特定群体信仰或实践的假设；第五，热点地图可帮助识别需密切评估和针对性随访的地区，尤其是Nampula、Niassa、Cabo Delgado、Zambézia和Tete，Cabo Delgado规划还应考虑境内流离失所人群需求；最后，莫桑比克需开展实施研究调查DHS未捕获的社区层面因素（疫苗缺货、外展频率、卫生工作者实践）并评估干预可行性和有效性。
结论翻译：莫桑比克约七分之一接种第一剂轮状病毒疫苗的12~35月龄儿童未接种第二剂。本研究的关键发现是轮状病毒疫苗脱漏与卫生服务接触有限和可及性障碍指标相关，包括无产前保健、未出示健康卡、认为距卫生机构距离远和农村居住。这些因素可能有助于解释脱漏的地理差异，尤其是北部和中部莫桑比克。减少脱漏需要具体服务提供行动：将免疫咨询整合进ANC和产后保健；确保健康卡保留并主动追踪错过第二剂的儿童；向农村社区扩展定期外展；接触社区和宗教领袖开展本地定制努力；利用识别的热点指导地区微计划。鉴于社区间脱漏存在相当大变异，干预应适应当地需求，并用常规监测识别服务缺口和评估进展。这些努力可提高轮状病毒疫苗系列完成率、改善婴儿免疫程序全程照护连续性，并帮助减少莫桑比克儿童可预防的腹泻发病和死亡。
