《Biology》：A Multi-View Heterogeneous Dual-Stream Graph Autoencoder for Predicting circRNA–Disease Associations
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环状RNA（circRNAs）参与基因调控和疾病相关过程。circRNA-疾病关联（circRNA–disease association, CDA）的计算预测有助于优先筛选可供生物学研究的候选对象。在此，研究人员提出了一种用于CDA预测的多视图异质双流图自编
环状RNA（circRNAs）参与基因调控和疾病相关过程。circRNA-疾病关联（circRNA–disease association, CDA）的计算预测有助于优先筛选可供生物学研究的候选对象。在此，研究人员提出了一种用于CDA预测的多视图异质双流图自编码器（multi-view heterogeneous dual-stream graph autoencoder, MHDA）。MHDA结合了多视图图注意力编码、异质关系增强、双流关联重建和对比正则化。编码器从互补的相似性视图中学习表示，并自适应地融合这些表示；随后，异质注意力模块整合同类型和跨类型关系；解码器通过门控融合将逐元素交互与拼接的配对表示相结合，以对候选关联进行评分。在CircR2Disease数据集上，通过五折交叉验证，MHDA取得了0.9633的AUC和0.9599的AUPR。消融分析支持各主要模型组件的贡献。在排名前25的候选关联中，有22个在已发表文献中找到了支持证据。这些结果表明，MHDA有助于优先筛选潜在的CDA，并为后续实验验证提供了有前景的候选对象。
环状RNA（circRNA）是一类通过反向剪接产生、具有共价闭合结构的内源性RNA，其环形构象可抵抗外切酶降解。已有研究表明，circRNA通过与RNA和蛋白质相互作用参与基因调控和疾病相关过程，例如circFndc3b与FUS相互作用并调节VEGF-A信号，减少心肌细胞凋亡，支持心肌梗死后的血管生成和心脏修复；在膀胱癌中，外泌体circRNA_0013936通过调节FATP2和RIPK3表达增强多形核髓源性抑制细胞的免疫抑制活性。这些发现支持circRNA作为疾病相关调节因子和潜在生物标志物进行研究。然而，全面实验验证候选circRNA-疾病关联（CDA）需要大量时间和资源，计算模型通过从已知关联和互补生物学信息中学习模式，可为实验研究提供优先排序。已有方法如RNMFLP、HGECDA、KGETCDA、MNDCDA和KGANCDA等分别采用相似性传播、矩阵分解、异质图嵌入或知识图谱编码，但多视图互补信息与同质/异质关系的联合建模仍有待完善。为此，研究人员提出了多视图异质双流图自编码器（MHDA），其设计聚焦三方面：多个相似性视图可描述节点间互补关系，网络包含同型和异型关系，候选对可通过逐元素交互和拼接上下文共同表示。MHDA整合了多视图图注意力编码、异质关系增强、双流关联重建和对比正则化，在CircR2Disease基准上取得了0.9633的AUC和0.9599的AUPR，优于多种已报道方法，表明该框架能有效优先筛选潜在CDA候选。
研究人员使用的数据来源于CircR2Disease、CircAtlas v2.0、Circ2Disease和CircRNADisease四个公共数据库，以CircR2Disease作为主要基准。关键方法包括：构建由训练关联矩阵导出的circRNA及疾病高斯相互作用轮廓（Gaussian Interaction Profile, GIP）相似性、疾病语义相似性、circRNA功能相似性以及Jaccard和余弦相似性，形成三个图视图；采用图注意力网络（Graph Attention Network, GAT）对每个视图进行编码，并通过节点级注意力机制自适应融合；随后利用异质注意力增强模块将两类节点投影到统一空间，分别聚合同型和异型邻域并通过自适应门控融合；最后通过双流门控解码器，以Hadamard积保留结构交互、以拼接保留语义上下文，经门控融合后输出关联分数；训练目标包含重建损失和对比损失。
**3.1 评估协议与指标**
采用五折交叉验证，仅使用训练阳性关联构建输入相似性和异质图，正负样本按1:1比例采样，用AUC、AUPR、F1、精度、召回率和准确率（ACC）评估。该协议为后续所有实验提供了统一评价框架。
**3.2 模型性能评估**
在CircR2Disease上，MHDA的AUC为0.9633，AUPR为0.9599，F1为0.9179，精度为0.8764，召回率为0.9654，ACC为0.9134，表明模型在指定采样和评估流程下具有稳定的预测性能。
**3.3 输入预处理特征组合比较**
固定模型结构和训练参数，比较circRNA侧GIP、功能相似性、集成相似性与疾病侧GIP、语义相似性、集成相似性共九种组合，其中I_CIRC-I_DISE组合取得最佳AUC、AUPR和F1，被选为默认输入。
**3.4 多视图消融研究**
对比三种单视图（Jaccard、Cosine、Integrated）与两种多视图融合策略（均值融合和注意力融合）。结果表明，所有单视图模型均劣于多视图模型，而注意力融合一致优于均值融合，说明不同视图贡献存在异质性，自适应加权能更有效利用跨视图互补信息。
**3.5 异质层消融研究**
在保留多视图编码的基础上，比较无异质模块、固定门控系数α和自适应门控三种设置。无异质模块时性能最差；固定α的波动较大；自适应门控取得最佳结果，其AUC、AUPR和F1分别为0.9633、0.9599和91.79%。此外，α极端值导致模型退化为仅依赖同质或异质关系，均非最优，表明两类关系高度互补。
**3.6 双流解码器及其内部类器分析**
比较双流、MLP、双线性、欧几里得及优化双流等解码器架构，优化双流解码器综合表现最佳。在双流框架内进一步比较SVM、KNN、FM、欧几里得、双线性及优化MLP，优化MLP获得最优性能，支持当前解码器及内部分类器组合的合理性。
**3.7 与已发表结果比较**
在CircR2Disease基准上，将MHDA与TCGIBMT、Bi-SGTAR、HGECDA、HGCNCDA、GATCL2CD、RPMVCDA和MNDCDA等七种方法的结果并列展示，为模型性能提供参考对照。
**3.8 案例研究**
以完整基准关联矩阵中未观察到的零项作为候选池，排除已知阳性后排序并评估文献支持。在排名前25的候选关联中，22个有已发表文献支持，3个未检索到支持证据。代表性候选包括肝细胞癌中的hsa_circ_0001727（circZKSCAN1）和肺腺癌中的circ-FBXW7。进一步以circETFA-肝细胞癌（HCC）为例，其预测分数为0.9432；该候选在基准中与乳腺癌关联，并与多个HCC相关circRNA共享相似性。文献报道circETFA结合miR-612并缓解其对CCL5的抑制，同时涉及PI3K/Akt信号变化，这些分子和通路背景为候选排序提供了生物学合理性参考，但并非MHDA产生的直接实验验证。
在讨论部分，研究者认为整合互补相似性视图和异质关系可改善CDA优先排序，消融分析及各组件比较支持这一设计；但应强调模型输出属于计算证据，不能替代分子机制的直接解释。负采样策略、类别平衡和评估流程会影响AUPR、F1等指标，解释结果时需注意。当前交叉验证仅针对固定节点集合中的未知关联，未评估新出现节点的冷启动场景，且模型未直接纳入miRNA、lncRNA、蛋白质互作或通路数据作为分子特征。未来需要独立数据集和患者队列评估外部有效性，并结合实验研究对预测候选进行验证，以探索生物标志物应用等更广泛场景。
研究结论可翻译为：MHDA结合了多视图图注意力、异质关系增强、双流解码和对比正则化，用于circRNA-疾病关联预测。所报告的基准性能以及文献支持的案例分析表明，该框架有助于优先筛选供进一步研究的候选对象。其更广泛的实用性将需要在独立数据上进行评估，并对选定的预测进行实验研究。
