慢性乙型肝炎与脂肪性肝病：从双向交互到肝细胞癌风险

《Life》：Chronic Hepatitis B and Steatotic Liver Disease: From Bidirectional Interaction to Hepatocellular Carcinoma Risk

　　

摘要 慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）与脂肪性肝病（steatotic liver disease, SLD）是全球最常见的慢性肝病，两者共存日益普遍，尤其在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染仍呈地方性流行的地区。研究报告的CHB患者肝脂肪变性患病率差异较大，这主要反映诊断手段及研究人群的差异，而非单一的基础数值。在采用肝活检、超声或受控衰减参数（controlled attenuation parameter, CAP）的研究中，CHB患者的肝脂肪变性更多与宿主代谢及遗传因素相关，而与病毒复制标志物的关联较弱。肝脂肪变性反复被证实与较低的血清HBV DNA、较低定量乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）、较低的乙型肝炎e抗原（hepatitis B envelope antigen, HBeAg）阳性率以及较高的HBsAg血清清除概率相关。这些病毒学关联并不能稳定预测长期肝脏结局，且HBsAg血清清除后肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）风险仍然存在。以肝脂肪变性为暴露因素的研究在HCC方面报告了不一致的结果，校正后估计值从负相关到强正相关不等。代谢功能障碍与HCC的关联更为一致，尤其是糖尿病、肥胖及多种并发心血管代谢危险因素，且这种关联在病毒学抑制患者及HBsAg血清清除后仍然存在。因此，肝脂肪变性、代谢功能障碍、脂肪性肝炎及纤维化应作为独立的预后变量进行评估，而非视为单一实体，这对CHB患者的HCC风险分层和监测具有重要临床意义。

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   引言

慢性乙型肝炎（CHB）仍是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因，尽管已有有效的疫苗接种和抗病毒治疗，全球仍有约2.54亿人受其影响。病毒学抑制可降低但并不能消除这一风险，在HBV DNA持续抑制的患者中肝细胞癌（HCC）仍继续发生。因此，病毒学控制患者中的残余癌症风险使研究焦点转向非病毒性肝癌发生决定因素。

脂肪性肝病（SLD），此前主要作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进行研究，已在许多HBV感染流行地区成为最常见的慢性肝病，两种疾病在同一患者中并存的情况日益增多。汇总估计显示约三分之一的CHB患者存在合并脂肪变性。术语亦已发生变化。2023年多学会德尔菲共识以代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）取代NAFLD，并将非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。另设独立类别用于MASLD合并饮酒量超过界定阈值的患者，即代谢功能障碍与酒精相关肝病（MetALD）。MASLD要求存在肝脂肪变性并至少满足五项心血管代谢标准之一：体重指数或腰围增加、糖代谢异常或2型糖尿病、高血压、高甘油三酯血症或低高密度脂蛋白胆固醇。MASLD框架允许识别并存的病毒性肝炎，符合标准的患者可被描述为合并CHB与MASLD。各诊断框架的定义及主要区别，及其对解读CHB患者研究的意义，汇总于表1。

MASLD和MASH已成为美国第二大肝移植适应证，MASLD相关HCC是增长最快的适应证。这两种疾病如何相互作用仍未解决，已发表的研究结果指向相反方向。肝脂肪变性反复与较低的HBV复制标志物及较高的HBsAg血清清除率相关，这可能提示有利的交互作用。相比之下，代谢功能障碍与纤维化进展和肝癌发生相关。评估肝脂肪变性与HCC风险的研究结果相互矛盾，从表面上的保护性到显著增加的风险不等。部分分歧可能源于研究在测量不同暴露和不同终点的同时，将肝脂肪、代谢异常、脂肪性肝炎和纤维化归入重叠的诊断标签之下。

本叙述性综述旨在考察慢性HBV感染与肝脂肪变性之间的双向关系，并批判性评估肝脂肪变性、代谢功能障碍、坏死性炎症活动及纤维化对长期肝脏结局和HCC风险的各自贡献。目标是厘清哪些关联是可重复的，哪些仍不确定，以及这对CHB合并肝脂肪变性患者的纤维化评估、HCC风险分层和监测有何启示。

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   文献检索与筛选

本叙述性综述采用针对性文献检索策略，涵盖PubMed、Scopus、Web of Science及Google Scholar，检索评估慢性乙型肝炎、肝脂肪变性、NAFLD、MAFLD、MASLD、代谢功能障碍、肝纤维化及HCC的研究。检索词组合包括"chronic hepatitis B"、"HBV"、"hepatic steatosis"、"fatty liver"、"NAFLD"、"MAFLD"、"MASLD"、"MASH"、"metabolic dysfunction"、"diabetes"、"obesity"、"fibrosis"、"cirrhosis"、"HBsAg seroclearance"及"hepatocellular carcinoma"。

在临床综合方面，纳入的合格出版物包括2010年1月至2026年8月间发表的原始观察性研究（包括队列研究、病例对照研究及横断面研究）和临床试验。研究在考察CHB患者的肝脂肪变性或代谢功能障碍时被视为相关。相关暴露包括肝脂肪变性、NAFLD、MAFLD、MASLD、肥胖、糖尿病及其他心血管代谢异常。研究需描述这些暴露的识别方法，并报告其患病率、与HBV复制的关联、抗病毒治疗应答、HBsAg血清清除、肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC或死亡率方面的发现。

原始研究文章被优先考虑，尤其是人群描述清晰、暴露定义明确且临床结局明确的大型队列研究。纵向研究及考虑相关混杂因素的分析受到更多重视。横断面研究被纳入用于患病率、诊断评估及关联性相关问题，同时认识到其在建立时间关系方面的局限性。近期使用MAFLD或MASLD术语的研究以及使用NAFLD、MAFLD或肝脂肪变性定义的较早期研究在相关时均被纳入。综述全程中，暴露术语遵循原始研究中的定义，NAFLD、MAFLD、MASLD和SLD不被视为可互换。

未涉及相关暴露或结局、未识别CHB人群或提供信息不足以解读暴露-结局关系的研究被排除在直接临床综合之外。个案报告及缺乏充分方法和结局信息的会议摘要不用于支持临床关联或风险的结论。

综述、荟萃分析、指南、共识声明及相关实验研究被保留用于流行病学、机制、诊断和管理背景。综述和荟萃分析用于情境化研究结果，并注意与所讨论的主要研究的重叠。与临床问题或背景主题无关的出版物被排除。由于本文为叙述性综述而非系统综述，研究人员未进行正式荟萃分析或使用预定义的系统研究筛选框架。

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   慢性乙型肝炎中肝脂肪变性的流行病学

CHB患者肝脂肪变性的报告患病率差异较大。在肝活检系列中，患病率介于17.3%至64.0%之间。活检队列存在适应证偏倚，因为活检在疾病严重程度或竞争性诊断存疑时进行。患病率亦随日历时间上升。在一项纳入3212例未经治疗患者的系列中，年度患病率在2002年至2011年间从8.2%上升至31.8%，因此来自此类队列的单一汇总数字具有误导性。基于瞬时弹性成像的估计通常更高。使用受控衰减参数（CAP）阈值248 dB/m时，病毒学静止的CHB患者中肝脂肪变性存在于48.8%，重度脂肪变性为28.8%。在一项纳入124,932例CHB患者的美国电子健康记录队列中，使用诊断编码识别出12.4%的SLD，作者承认与ICD-10为基础的判定相关的潜在错误分类。相反，在1012例接受核苷（酸）类似物治疗的台湾患者中，通过超声或活检评估的SLD报告率为69.4%。CHB中肝脂肪变性的决定因素主要是代谢性和遗传性的。研究间的差异应根据研究人群、诊断方式、日历时期以及有无代谢危险因素伴随的肝脂肪变性来解读。在一项直接比较宿主与病毒因素的活检系列中，男性、体重指数、血清胆固醇和空腹血糖与脂肪变性独立相关，而HBV DNA水平则不然。脂肪变性亦与代谢危险因素及PNPLA3 rs738409 CG/GG基因型相关，PNPLA3 rs1010023 C等位基因在独立于年龄、性别和体重指数的情况下赋予更高的脂肪变性几率。病毒标志物显示相反的关联。肝内HBsAg阳性与较低脂肪变性独立相关（校正比值比0.90，95% CI 0.835–0.971），HBsAg携带者与倾向评分匹配对照相比MASLD比例较低。因此，CHB中的肝脂肪变性似乎由代谢和遗传因素决定，与HBV感染标志物呈弱负相关。

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   肝脂肪变性