血清学锚定的自报疫苗接种比较：报告完成的乙型肝炎系列超过同一参与者中疫苗一致的免疫力

《Vaccines》：Serology-Anchored Comparison of Self-Reported Vaccination: Reported Hepatitis B Series Completion Exceeds Vaccine-Consistent Immunity in the Same Participants

　　

一项大型二次文献从美国国家健康与营养调查（NHANES）中获取成人疫苗接种状态，其准确性很少在同一研究中进行量化。本文的目标是在同一参与者中量化该准确性，因为其大小和方向决定了这些条目能否支持覆盖率声明。研究人员采用的方法为：汇总十个NHANES周期（1999–2018年，成年人≥20岁；各疫苗分析样本量n为13,992–48,959），将自报的完成系列接种率与个体内生物学参考进行比较。该参考仅对乙型肝炎在2015–2016年存在，且不能验证甲型肝炎或人乳头瘤病毒（HPV）的估计。研究结果为：在同时具备两种测量的4473名受访者中，自报疫苗接种率（33.5%，95% CI：30.5–36.5%）比疫苗一致性血清学（22.6%，19.9–25.2%）高10.9个百分点（7.5–14.3），比值为1.48（1.30–1.67）。两种测量在两个方向上均存在不一致：845人报告完成系列但无血清学特征，294人具有血清学特征但未报告完成系列，因此该差异并非过度报告的量度。直接检验显示，该差异在性别、年龄和种族间接近恒定倍数。已发表的美国国家健康访谈调查（NHIS）覆盖率数据在剂量定义、人群和年份匹配后，给出的比值高达3.00。四种调整估计器将常规照护来源的效应置于乙型肝炎5.7–6.5个百分点和HPV 2.5–3.2个百分点，其中三种排除零，而因果森林的较宽区间覆盖零。得出的结论是：两种测量不可互换，NHANES数据应解读为报告接种率，而非覆盖率监测。

研究背景方面，成人针对甲型肝炎、乙型肝炎和人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗接种可预防大量疾病负担，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）已对这三种疫苗发布长期推荐。美国通过美国国家健康访谈调查（NHIS）和CDC/NCHS AdultVaxView项目监测覆盖率，后者是专为监测设计的工具，具有独立抽样框、访谈模式和质量控制程序。然而，大量二次文献从美国国家健康与营养调查（NHANES）中获取成人疫苗接种状态，因为NHANES将简短的自报免疫模块与NHIS未在同一受访者中收集的人口学、实验室和医疗可及性测量相结合。NHANES并非作为覆盖率监测工具设计，本文使用的周期均未将自报与接种记录或免疫登记进行核对。自报的可信度曾按单一疫苗逐一检验。两项NHANES内部研究将自报与血清学证据比较，发现substantial不准确性：2007–2012年甲型肝炎总体一致率63.6%、阳性预测值47.0%；1999–2008年乙型肝炎一致率83%、阳性预测值0.53。一项跨八种成人疫苗的电子病历比较报告甲型肝炎灵敏度和特异度分别为62.5%和84.0%，乙型肝炎为72.6%和66.6%。一项登记链接研究估计甲型和乙型肝炎高风险成人的净自报偏倚相对于电子健康记录分别为+5.6和+6.5个百分点。这些研究均未将其发现与同一疫苗、周期、剂量定义和人群的独立发表全国覆盖率估计并列报告，因此典型NHANES覆盖率估计中由此产生的扭曲的实际大小尚未被直接测量。另一个关切是报告准确性本身可能因亚组而异。已报告在较年轻、美国出生和非西班牙裔白人受访者中甲型肝炎的阳性预测值较低，在西班牙裔和黑人受访者中跨八种疫苗较低，以及肺炎球菌疫苗接种中较低。若如此，对谁接种不足的分析会将真实异质性与报告异质性混淆，这与统一过度报告产生的水平偏移是不同威胁。医疗可及性是接种率差异的主要候选解释，拥有常规照护来源与全国代表性数据中成人预防服务接受率较高相关。广义随机森林及其因果森林特例可在无预设交互项的情况下估计条件平均处理效应，并通过交叉拟合限制探索性亚组分析的过拟合风险，近期流行病学指南阐述了其实际应用和陷阱。将其应用于NHANES提出两项 rarely同时满足的要求：复杂抽样设计须贯穿估计器及其区间，且结局可能存在差异性误报须被处理而非假定不存在。

研究人员开展了以下研究：本研究有一个主要目标和两个次要目标。主要目标是量化NHANES自报完成系列疫苗接种与个体内生物学参考的差异程度，利用NHANES在同一调查、同一周期和同一受访者中测量的乙型肝炎血清学，使调查、抽样框、人群和年龄组保持固定，仅确定方式变化。该锚定仅对2015–2016周期的乙型肝炎存在，限制了比较对其他两种疫苗所能确立的内容。第一个次要目标是在明确并验证的匹配条件下，将该差异与独立发表的甲型肝炎、乙型肝炎和HPV全国覆盖率并列，并直接检验该差异是否因性别、年龄或种族和民族而异，而非从亚组估计的分布推断变异。第二个目标是使用多种设计感知的调整估计器估计常规照护来源对完成系列接种率的效应，并报告其一致和不一致之处。

结论：在同时具备两种测量的4473名NHANES受访者中，自报乙型肝炎系列完成率比疫苗一致性血清学高10.9个百分点（95% CI：7.5–14.3），比值为1.48（1.30–1.67）。两种测量在75.3%的受访者中一致，且在两个方向上均存在不一致：845人报告完成系列但无血清学特征，294人具有血清学特征但未报告完成系列。与已发表NHIS覆盖率相比，在剂量定义、人群和年份匹配但由不同工具从不同抽样框收集的情况下，自报接种率在最近两个监测周期中甲型肝炎比值分别为3.00和2.30，乙型肝炎为1.36和1.16。直接检验显示，自报与血清学之间的差异在性别、年龄和种族和民族间接近恒定倍数，唯一存活的对比是18–29岁受访者中比50岁及以上者更大的绝对差异，这与接近恒定倍数应用于更高基线一致。关于第二个问题，四种调整估计器将常规照护来源对报告接种率的效应置于乙型肝炎5.7至6.5个百分点和HPV 2.5至3.2个百分点，其中三种携带自身估计不确定性的估计器排除零，而因果森林的较宽区间覆盖零；对于甲型肝炎，估计器在区间是否排除零上存在分歧。重要意义在于：NHANES来源的甲型肝炎、乙型肝炎或HPV接种率数据不应被解读为覆盖率监测估计。全国覆盖率监测是NHIS AdultVaxView的专门角色，比较显示NHANES自报与其背离的因子取决于疫苗和周期，且不能通过单一乘数校正。这一区别很重要，因为乙型肝炎在美国仍是substantial且分布不均的负担，且用于监测病毒性肝炎消除进展的数据系统本身正在接受评估。一个高估接种率的覆盖率数据进入该评估，将低估剩余差距。同一点反向适用于血清学数据，后者因所述原因低估曾接种者，两者应作为各自测量的内容报告，而非视为替代品。关于医疗可及性，实际解读是拥有常规照护来源与报告乙型肝炎和HPV接种率高出几个百分点相关，该关联在调整八个协变量后仍存在，且其大小和估计器对其精确性的分歧均使其不能成为识别接种不足个体的有用标志。在报告完成率为29%的人群中6个百分点的差异留下了大部分变异未解释。该关联在观察性设计无法验证的假设下报告为条件平均处理效应，其他未测量的可及性和求医行为决定因素仍是部分解释的合理来源。本文未识别受访者不准确回答的潜在原因，因为回忆错误、将部分疗程与完成系列混淆以及社会期望报告均与本文所有自报发现联合而非分别一致。

研究人员为开展研究用到以下几个主要关键技术方法：汇总十个连续NHANES周期（1999–2018）的复杂多阶段概率调查数据，样本来源为美国国家健康与营养调查（NHANES），成年人≥20岁，各疫苗分析样本量n为13,992–48,959；使用2015–2016周期乙型肝炎核心抗体（HEPBD_I）和乙型肝炎表面抗体（HEPBS_I）实验室组件构建疫苗一致性血清学参考（乙型肝炎表面抗原HBsAg阴性、乙型肝炎核心抗体anti-HBc阴性、乙型肝炎表面抗体anti-HBs阳性，anti-HBs阳性阈值>12.0 mIU/mL）；采用删除一个初级抽样单元的刀切法（delete-one-primary-sampling-unit jackknife）进行复杂抽样设计的方差估计；使用因果森林（CausalForestDML，基于广义随机森林）估计常规照护来源对完成系列接种率的条件平均处理效应（CATE），并进行组平均处理效应（GATES）分析；使用四种调整估计器（粗差异、g-computation、Hajek逆概率加权、增强逆概率加权）进行比较；采用E-value评估未测量混杂、多重插补敏感性分析以及Holm–Bonferroni多重比较校正。

研究结果方面，第一，队列特征：表1总结了三个疫苗特异性分析队列的基线特征。甲型肝炎和乙型肝炎队列在人口学构成上几乎相同（中位年龄均约51岁，反映共享的十周期全成人抽样框），而HPV队列因限制在询问两性的四个周期且年龄≤59岁而较年轻（平均年龄39.6岁，平均BMI 29.4 kg/m2）。分析前 sanity gate（无0%/100%二值指标、无零方差协变量、亚组计数之和等于队列总数、协变量范围合理）在三个队列中均未标记任何问题。第二，自报与个体内血清学的比较：本研究中无法存在定义、抽样框或调查模式不匹配的比较是同一周期同一受访者的NHANES内部对比：自报乙型肝炎系列完成与疫苗一致性血清学特征（2015–2016）。在同时具备两种测量的4473名18岁及以上受访者中，自报完成率为33.5%（95% CI：30.5–36.5%），疫苗一致性免疫力为22.6%（95% CI：19.9–25.2%）。两种测量之间的差异为10.9个百分点（95% CI：7.5–14.3），比值为1.48（95% CI：1.30–1.67）。两个区间均来自直接应用于差异和对数比值的删除一个初级抽样单元刀切法，因此考虑了两种测量取自同一人群。两项检查将该比较置于背景中。在所有提供各测量的受访者而非配对子集上计算，自报为33.9%（95% CI：31.2–36.6%；n=5089，受访者），血清学为23.1%（95% CI：20.5–25.7%；n=5270，受检者）。这些估计位于其配对对应物的置信区间内，因此限制在配对子集不会实质性移动任一测量。血清学数据还重现了同一周期独立研究报告的23.3%（95% CI：20.7–25.9%），这确认了三标记定义在本文使用前按该研究规定重建。两个边际比例之间的差异不能说明两种测量如何不一致，表2显示它们在两个方向上均不一致。在4473名配对受访者中，611人报告完成系列且具有疫苗一致性特征，845人报告完成系列但无该特征，294人具有该特征但未报告完成系列，2723人两者均无。加权观察一致率为75.3%，Cohen's kappa为0.40。在报告完成系列的受访者中，46.8%具有疫苗一致性免疫力；在未报告者中，10.4%具有。图1显示按亚组的比较，预期第3.4节。此处放置是因为其最重要特征不是任何单一亚组的属性：自报在十个分层中每一个均超过血清学，幅度在5.7至20.8个百分点之间。若差异在某些分层中反转或仅限于一个分层，则会容许十个分层中均存在的差异所不容许的解释。第三，与已发表全国覆盖率的比较：表3将第3.2节的配对比较与甲型肝炎和乙型肝炎的已发表NHIS覆盖率比较并列。NHIS行在剂量定义、人群类型、调查年份和年龄组上匹配，它们与血清学行的差异在两方式匹配无法消除：NHIS从不同抽样框抽取不同样本，且通过不同访谈模式收集条目。因此这些行界定两种自报工具之间的差异并描述性报告。HPV比较在表S10中，因为其单元格包含284至367名受访者，且为假设生成性而非与肝炎行同等证据。图2将所有比较绘制在一个轴上，包括表S10的HPV行，使幅度的不稳定性可见而非断言。第四，差异是否因亚组而异：若自报率在不同组中与血清学的偏离程度不同，则从NHANES自报数据绘制的亚组比较会将疫苗接种差异与报告差异混淆。表4按性别、年龄组和种族和民族分层第3.2节的配对比较，表S13报告第2.10节两个尺度上的每个层间对比。直接检验，一个对比在多比较校正后存活，且在百分点尺度上。18至29岁受访者的差距比50岁及以上者大15.1个百分点（95% CI：7.6–22.6；Holm校正p=0.001）。30至49岁与50岁及以上分层相差7.9个百分点（95% CI：1.6–14.2；p_adj=0.17），两个较年轻分层未分离。种族和民族间无对比在校正后达到显著性，十对中最小的校正p值为非西班牙裔黑人与非西班牙裔白人比较的0.66（3.97个百分点，95% CI：?0.09至8.03）。两性相差1.1个百分点（95% CI：?1.9至4.2）。在比值尺度上，任何轴上的对比均未在校正后存活，包括在百分点尺度上存活的年龄对比。18至29岁受访者与50岁及以上者的两比值之比为0.99（95% CI：0.78–1.25），因此两种测量之间的乘法关系在最年轻和最年长分层之间不可区分。该尺度上任何地方最小的校正p值为0.58。两个尺度回答不同问题且其答案相互吻合。自报在每个检查分层中以接近相同的乘法因子超过血清学，绝对差距在报告覆盖率最高处最大：18至29岁受访者报告完成率为68.3%，50岁及以上者为18.2%，因此约1.45的接近恒定因子在第一组中打开20.8个百分点的差距，在第二组中打开5.7个百分点的差距，而报告准确性无差异。五个种族和民族比值跨度比性别或年龄组的分布宽1.30倍，然而在考虑每个估计的不确定性后，它们中没有任何一对可被区分。该结论有两个限制应说明。第一，未检测到的差异并非不存在的差异。种族和民族比值对比的置信区间宽达0.57至2.10，因此这些组中两组之间报告因子高达约两倍的真实差异与这些数据兼容。第二，该检验仅对一个周期中的乙型肝炎可用，因为本研究中无其他疫苗具有个体内参考。外部比较指向同一方向。表S3报告唯一可用的定义匹配外部亚组比较，2018周期19至49岁成人中乙型肝炎自报与NHIS覆盖率按种族和民族。其三个比值，非西班牙裔白人1.30、非西班牙裔黑人1.28、西班牙裔受访者合计1.27，接近均匀，且也接近个体内因子。第1节综述的已发表验证文献报告的种族和民族差异效应大于此处任一比较检测到的。第4.3节阐述了三个来源各自应承载多少权重。第五，调查加权疫苗接种率：表S4和S5报告所有三种疫苗按周期和亚组的描述性调查加权完成系列接种率；这些作为上述基准比较的基础提供，并次于基准比较。总体加权接种率甲型肝炎为19.2%（95% CI：18.5–19.9%；n=48,666），乙型肝炎为29.1%（95% CI：28.3–29.8%；n=48,959），HPV为9.2%（95% CI：8.4–9.9%；n=13,992）。加权接种率在NHANES周期中稳步上升，甲型肝炎从1999–2000年的5.3%升至2017–2018年的27.1%，乙型肝炎从14.8%升至34.3%，HPV在其四周期窗口内从2011–2012年的5.5%升至2017–2018年的12.8%；由于完成系列接种率是累积的终生条目，这一上升反映了成人疫苗接种（包括1996年和1991年ACIP分别对甲型和乙型肝炎推荐后的儿童期补种运动）持续累积到日历时间上越来越近期出生的人群中，而非数据伪影。图3显示表S4的周期序列。所有三种疫苗在观察窗口内上升，两个肝炎系列在2013–2014年后趋平或略降。这些是报告接种率的趋势，第3.2、3.3和3.4节确立该报告数量的水平超过血清学确认的免疫力；因此该图是队列的描述性基础，而非人群免疫力实际如何变化的估计。第六，阳性性、平衡和模型诊断：表S6报告第2.6节识别假设背后的倾向得分重叠、协变量平衡和多重共线性诊断，表S11在完整分析队列和森林及调整估计器实际拟合的完整案例样本上各报告两次。倾向得分仅在每个协变量均观测处存在，因此重叠数据必然描述估计样本：甲型肝炎48,666名受访者中的38,017名、乙型肝炎48,959名中的38,311名、HPV 13,992名中的10,929名。协变量平衡和多重共线性可在任一样本上计算，且它们接近相同。常规照护组与无常规照护组之间最大标准化均数差在六个比较中的五个为年龄，甲型肝炎完整队列和估计样本分别为0.756对0.752，乙型肝炎为0.748对0.747；对于HPV，完整队列最大为年龄0.418，估计样本为女性性别0.431。最大方差膨胀因子在两个样本上相同，分别为2.52、2.52和3.16。因此限制在完整案例不会改变调整须解决的平衡问题。阳性性对两个肝炎队列中度紧张，对HPV不紧张。倾向得分位于[0.05, 0.95]范围内的比例在甲型肝炎估计样本中为79.0%，乙型肝炎样本中为79.0%，HPV样本中为98.4%，分别在极端处留下21.0%、21.0%和1.6%，这是处理效应估计最不可靠之处。年龄的不平衡是调整存在的混杂，因为老年人既更可能有常规照护来源，又积累了更多终生接种机会。结局模型校准通过按初级抽样单元分组的交叉拟合预测评估，Brier分数分别为0.143、0.165和0.066，与各疫苗基线患病率一致。第七，常规照护来源的效应：四种调整估计器：表5报告在相同样本和相同协变量集下第2.10节五种估计器中拥有常规照护来源对完成系列接种率的平均效应。四种调整估计器在每个疫苗内幅度上密切一致，在推断上分歧。乙型肝炎跨度为5.7至6.5个百分点，HPV为2.5至3.2，甲型肝炎为1.4至2.5。三种携带自身估计不确定性的调整估计器对乙型肝炎和HPV排除零；因果森林对所有三种疫苗覆盖零，区间比它们在相同估计目标上宽三至八倍。宽度是估计器的属性而非效应的属性，第4.4节阐述了原因。综合来看，这些数据将乙型肝炎效应定位在约6个百分点、HPV约3个百分点，而甲型肝炎效应处于检测边缘，调整估计器在区间是否排除零上分歧，幅度相差约一个百分点。结局全程为自报接种率，第4.4节讨论了第3.2、3.3和3.4节的测量发现对这些估计的含义。关于未测量混杂，粗甲型肝炎关联需要混杂因素与暴露和结局的关联风险比至少1.58（超出八个测量协变量）才能被完全解释，需1.27才能将其区间移过零。粗乙型肝炎和HPV关联已包含零，因此其区间限处的E值为1.00。图4以最易误读的形式显示森林结果。图4a是袋外个体CATE估计的分布，且很宽。这种分布常被呈现为异质性证据，但并非如此，因为因果森林即使真实效应恒定也会返回个体估计的分布，每个估计自身有噪声。图4b给出承载推断权重的量，即平均效应及其基于模型的区间，三者均覆盖零。第八，亚组是否彼此不同：三个疫苗在预设轴（性别、年龄组、种族和民族、教育）上的全部44个组平均处理效应，原始p值均高于0.14，Holm校正p值均为1.000，相对于无效应的零假设，区间宽度与总体估计相当。完整表为表S12。该结果未说明亚组是否彼此不同，这是不同假设，且是任何关于谁受益的声明所重要的假设。表6在第2.10节的增强分数上直接检验。这些是本研究发现的首批亚组差异，而GATES对零的检验全部错过，因为在这一精度水平上，每个水平对零的检验和两个水平彼此的检验不是同一问题。它们应被解读为提示性而非已确立。三个存活结果中的两个是其家族中最小的校正p值且接近0.05边界，其中一个在替代校正家族下不存活，甲型肝炎对比中的两个单元格大小非常不平等。此处无任何内容识别机制，第3.4节是对报告接种率效应的亚组差异不能假定为对疫苗接种效应的亚组差异的原因。图5显示因果森林的乙型肝炎组平均处理效应，点估计接近，无区间排除零。第九，敏感性分析：多重插补：表S7将多重插补检查与基于模型的平均处理效应比较。插补基于逻辑g-computation的合并点估计，甲型肝炎、乙型肝炎和HPV分别为2.3、6.2和2.6个百分点，与第3.7节的估计在方向和大致幅度上一致，这支持效应符号和大小相对于第2.6节的完整案例限制。插补检查自身的名义区间比相同估计目标的基于模型区间窄71至184倍，例如甲型肝炎名义2.27至2.41个百分点对?9.0至14.0，因为其插补内方差完全忽略复杂调查设计。它作为点估计交叉检查报告，而非本文任何区间的更精确版本。不知道和拒绝处理：表S8报告主要排除规则和将"不知道"（但不包括"拒绝"，后者不携带方向信息）重新编码为未接种的替代方案下的加权接种率。重新编码使加权接种率甲型肝炎降低2.2个百分点、乙型肝炎降低3.1个百分点、HPV降低0.5个百分点，每种情况下分母随这些受访者重新进入而上升。方向是该规则的属性而非发现，因为以这种方式重新编码的受访者在该规则下不可能为真阳性。本文无结论在任一规则下改变，两者均报告而非默默采用其一。

讨论部分总结：第4.1节主要发现：在2015–2016年同时提供两种测量的4473名18岁及以上NHANES受访者中，自报乙型肝炎系列完成率比疫苗一致性血清学高10.9个百分点（95% CI：7.5–14.3），比值1.48（95% CI：1.30–1.67）。两种测量在75.3%的受访者中一致，且在两个方向上不一致：845人报告系列但无血清学特征，294人具有特征但未报告系列。与已发表NHIS覆盖率相比，在剂量定义、人群和年份匹配但由不同工具从不同抽样框收集的情况下，自报接种率在最近两个监测周期中甲型肝炎比值分别为3.00和2.30，乙型肝炎为1.36和1.16。直接检验，自报与血清学之间的差异在性别、年龄和种族和民族间接近恒定倍数，唯一存活的对比是18–29岁受访者中比50岁及以上者更大的绝对差异，这与接近恒定倍数应用于更高基线一致。关于第二个问题，四种调整估计器将常规照护来源对报告接种率的效应置于乙型肝炎5.7至6.5个百分点和HPV 2.5至3.2个百分点，其中三种携带自身估计不确定性的估计器排除零，而因果森林的较宽区间覆盖零；对于甲型肝炎，估计器在区间是否排除零上分歧。第4.2节两种测量之间的差异确立什么和不确立什么：配对比较确立乙型肝炎疫苗接种的两种测量在同一人群中substantial不一致且自报接种率是两者中较高者。它不确立该不一致中有多少是不准确报告，且差异不应被解读为过度报告的量。三类解释与数据一致且此处均未被单独识别。第一类是与实际发生不匹配的报告：受访者可能记错、可能将任何接受的剂量报告为完成系列、或可能给出其认为预期的答案。第二类是疫苗接种在检测所用阈值处不留下可检测抗体。抗-HBs随时间自系列接种后衰减而针对临床疾病的保护持续，少数接受者对完成系列从不产生可检测应答，且结果在检测限4.23 mIU/mL和阳性阈值12.0 mIU/mL之间被发布为阴性（第2.5节）。婴儿期接种、40岁检测者 routinely血清阴性且正确报告完成系列。第三类是标记本身的测量误差。因此血清学是固定截断处当前血清保护的测量，也是曾接种的下界，所以其构造上低估接种者。表2的交叉分类显示前两种机制均存在而非假设。294名具有疫苗一致性特征但未报告系列的受访者是血清学遗漏方向上不一致的下限，占加权样本的6.9%。该下限仅适用于未报告系列的受访者；报告者中相应量，即845人中有多少曾接种且此后降至截断以下，无法从这些数据观测，而这是将10.9个百分点差异转化为报告误差估计所需的量。比较支持的是两种测量之间不一致的方向和幅度，以及同一疫苗、周期和受访者的NHANES自报数据和血清学数据不可互换的结论。不一致的大小不稳定，这本身具有信息性。它在四个NHIS匹配肝炎行中从1.16到3.00，在个体内比较中为1.48，均来自一个队列和一个条目家族。剂量计数、接种后时间、疫苗显著性和条目确切措辞在这些比较中不同，NHIS行还额外在抽样框和访谈模式上不同。没有单一乘数能从NHANES自报数据恢复覆盖率，不稳定性即是原因。第4.3节权衡关于差异报告的三个证据来源：第3.4节将三个来源用于判断两种测量在不同组中是否以不同量偏离，三个中的两个在对比被检验而非从亚组估计分布读取后一致。直接检验，个体内比较在百分点或比值尺度上均未发现种族和民族或性别差异，且年龄间接近恒定乘法因子。外部匹配比较，2018年乙型肝炎自报与NHIS覆盖率按种族和民族，接近均匀为1.27至1.30。两者一致。已发表验证文献报告materially更大的差异效应。对于决定各应承载多少权重的读者，三个考虑将它们分开。第一是每个比较内什么变化。个体内比较保持调查、抽样框、访谈模式、周期、受访者和年龄组固定，仅测量变化，因此其检测到的差异是测量差异。外部匹配比较还变化抽样框和模式，因此不能将报告差异与覆盖率差异分开。文献还变化疫苗、队列和时代。第二是参考标准不测量同一事物。医疗记录或免疫登记记录接种，因此记录遗漏产生血清学不会产生的表观过度报告，而衰减产生记录不会产生的表观过度报告。因此针对记录的研究和针对血清学的研究估计不同量，其分歧部分上是定义性的而非经验性的。第三是范围：个体内比较覆盖一个周期中的乙型肝炎，因此不能说明甲型肝炎或HPV，或合并窗口中的早期周期，文献仍是唯一指南。这些考虑支持的解读是狭窄的。对于2015–2016周期NHANES来源的乙型肝炎数据，个体内比较应获最多权重，它表明自报与血清学之间的差异接近恒定倍数而非亚组特异性倍数。均匀倍数偏移患病率水平，同时使比值尺度上的亚组间比较相对完整，这对任何目标为对比而非水平的分析重要。对于甲型肝炎、HPV和早期周期，此处无任何内容替代文献，其差异发现应假定适用。该解读受精确性而非均匀性证据限制。种族和民族比值对比的区间达到0.57至2.10，因此这些组中两组之间报告因子高达约两倍的真实差异与这些数据兼容。按覆盖率估计所用相同类别分层且每层内足够大的血清学验证样本是解决问题所需。NHANES可利用其现有面板支持乙型肝炎的此类设计，但尚未按所需规模 fielded。第4.4节常规照护来源结果说明什么：四种调整估计器在拥有常规照护来源与报告完成系列接种率之间的关联幅度上一致，在是否可与零区分上分歧。对于乙型肝炎，它们跨度5.7至6.5个百分点，HPV为2.5至3.2，逻辑g-computation、逆概率加权和增强估计器均排除零，而因果森林以宽三至八倍的区间覆盖零。这是估计器依赖性而非关于效应大小的冲突。参数模型施加一个同质效应并以该假设换取精确性；森林对效应如何变化几乎不假设并以方差为代价，诚实分裂和交叉拟合进一步加宽。结果不应被总结为常规照护来源对接种率无效应的证据。它应被总结为乙型肝炎效应定位在约6个百分点、HPV约3个百分点，其与零的可区分性取决于估计器愿意假设多少结构，且在每种估计器下对甲型肝炎均为模棱两可。在将该关联解读为可及性效应之前还有两个限定。调整将粗甲型肝炎对比从?3.6个百分点反转为约+2，因为拥有常规照护来源的受访者年龄较大而甲型肝炎疫苗接种集中在较年轻队列，因此测量协变量对该对比的影响很大，未测量协变量可能同样大。粗甲型肝炎关联的E值在点估计处为1.58、在区间限处为1.27，健康素养和保险连续性是两个八个测量协变量均未捕获的候选。第2.6节的识别假设被陈述且仅部分可检验：阳性性和平衡在第3.6节报告，条件可交换性和SUTVA完全无法从这些数据验证。直接检验，两个亚组差异在校正后存活，且均为提示性而非已确立。HPV接种率效应在20至39岁受访者中比40至59岁者大6.3个百分点，甲型肝炎接种率效应在非西班牙裔白人受访者中比其他或多种族受访者小9.3个百分点。对零检验的44个组平均处理效应均未发现它们，这提醒每个亚组对零的检验不回答亚组是否彼此不同。第3.2、3.3和3.4节的测量发现不解释可及性结果，两者不应被合并。结局是报告接种率，报告接种率与血清学之间的差异在亚组间接近恒定倍数。在约恒定因子膨胀的结局上测量的风险差也约以该因子膨胀，因此测量发现缩放这些估计而不改变其符号、排序或区间是否排除零。需要暴露组和非暴露组之间或亚组之间差异 sharply的过度报告才能制造或掩盖此大小的效应，第3.4节在可用精度内未发现此类模式。因此可及性结果与测量结果并存而非由其产生。这是关于来源的声明，而非稳健性，森林区间的宽度仍是森林单独无法解决问题的原因。第4.5节设计基础区间不转移到模型输出：应用于已拟合因果森林已计算预测的删除一个初级抽样单元刀切法比相同估计目标的基于模型区间窄40至146倍（第2.7节）。机制是普遍的而非本数据集的属性。应用于估计器输出而非产生它的程序的调查设计校正捕获设计的抽样变异并遗漏估计器自身的统计不确定性，对于广义随机森林等灵活高方差估计器，遗漏部分占主导。使估计诚实的交叉拟合是估计程序的一部分，不重复它的方差估计在估计不同量。与第2.10节增强估计器的对比显示界线所在，它不是调查方法与机器学习之间的界线。该估计器也依赖灵活交叉拟合干扰模型，然而对其分数均值的设计基础刀切法是有效的，因为分数是正交的且干扰估计误差仅二阶进入其方差。相同机制在本文中凡统计量为数据固定函数处均有效，覆盖每个患病率和基准估计及表2、表3和表4的配对比较，而对森林预测无效。对任何此类区间应问的问题是拟合模型的估计误差是否一阶进入目标，而非模型是否参数化。第4.6节与先前工作比较：先前NHANES验证研究确立自报与血清学证据不一致并量化单疫苗单周期内的一致性。本研究增加的是配对差异及考虑两种测量共享受访者的区间、分离两个不一致方向的交叉分类，以及同一队列中与已发表全国覆盖率的定义匹配比较。基于记录和基于登记的研究报告的种族和民族差异效应大于此处个体内比较检测到的，第4.3节阐述了基于记录和基于血清学的参考标准为何不估计同一量。先前按医疗可及性分析疫苗接种率的研究通常使用预设交互项的回归。使用广义随机森林并在指南指导下消除了探索性亚组发现的多重检验和过拟合风险，第3.7节与三种传统调整估计器的比较显示其在精确性上的代价。教训不是一种估计器正确。而是灵活估计器的零结果和参数估计器的阳性发现可以描述相同效应大小，仅报告其中之一会歪曲证据。对于HPV，从专门全国监测估计的覆盖率差异提供基准比较依赖的定义对比。第4.7节临床和公共卫生意义：NHANES来源的甲型肝炎、乙型肝炎或HPV接种率数据不应被解读为覆盖率监测估计。全国覆盖率监测是NHIS AdultVaxView的专门角色，第3.3节的比较显示NHANES自报与其背离的因子取决于疫苗和周期且不能通过单一乘数校正。这一区别很重要，因为乙型肝炎在美国仍是substantial且分布不均的负担，且用于监测病毒性肝炎消除进展的数据系统本身正在接受评估。一个高估接种率的覆盖率数据进入该评估，将低估剩余差距。同一点反向适用于血清学数据，后者因第4.2节所述原因低估曾接种者，两者应作为各自测量的内容报告而非视为替代品。关于医疗可及性，实际解读是拥有常规照护来源与报告乙型肝炎和HPV接种率高出几个百分点相关，该关联在调整八个协变量后仍存在，且其大小和估计器对其精确性的分歧均使其不能成为识别接种不足个体的有用标志。在报告完成率为29%的人群中6个百分点的差异留下大部分变异未解释。该关联在第2.6节假设下报告为条件平均处理效应，观察性设计无法验证，其他未测量的可及性和求医行为决定因素仍是部分解释的合理来源。本文未识别受访者不准确回答的潜在原因，因为回忆错误、将部分疗程与完成系列混淆以及社会期望报告均与本文所有自报发现联合而非分别一致。第4.8节优势：分析利用完整十周期NHANES窗口并逐周期审计条目可用性和变量重命名而非假定条目稳定。主要比较为个体内配对，区间在差异本身计算以携带两种测量的协方差，并附有显示两种测量如何不一致而非仅边际相距多远的交叉分类。每个基准比较在两侧陈述剂量定义、人群类型和年龄组，并披露2018 MMWR来源的检索限制。亚组差异在两个尺度上彼此检验而非仅对零检验，亚组估计的协方差取自相同刀切重复。常规照护来源效应在五种估计器下报告而非一种，这使估计器依赖性可见。调查设计贯穿每个估计，包括NCHS为1999–2002域提供的四年权重。第4.9节局限性：血清学参考仅对一个周期中的乙型肝炎存在。甲型肝炎无可用成人血清学基准，因为总抗-HAV抗体反映自然感染和疫苗接种，且NHANES在成人中未测量疫苗诱导HPV免疫的生物标志物，因此对这两种疫苗唯一外部检查是NHIS自报且无个体内检查可能。任何将配对结果解读为适用于所有三种疫苗或合并1999–2018窗口的内容超出设计支持。血清学低估接种者。12.0 mIU/mL阳性阈值是血清保护截断而非接种记录，衰减、原发无应答以及检测限和阈值之间的结果均将接种受访者置于阴性类别（第2.5节和第4.2节）。因此两种测量之间的差异是不准确报告贡献的上界，本研究无法将其分解为回忆错误、将部分疗程与完成系列混淆、社会期望报告和衰减免疫。不一致的方向已确立；其组成未确立。完成系列接种率，三个响应编码中最严格者，是比部分已发表文献所用"接受任何剂量"更窄的定义，因此这些患病率数据仅因该原因将低于使用较宽松定义的来源。2018 NHIS行无直接可检索源表且无置信区间（第2.5节），这特别削弱2017–2018比较。HPV基准比较基于284至367名受访者的单元格且为假设生成性。两个肝炎队列的阳性性中度紧张，约五分之一受访者位于[0.05, 0.95]倾向范围之外（第3.6节），这是处理效应估计最不可靠之处。森林和调整估计器在比完整分析队列小约22%的完整案例样本上拟合；多重插补检查发现相同方向和可比幅度，其自身区间不能替代本文报告的任何区间。第3.8节的亚组差异是其家族中最小的校正p值，其中一个在替代校正家族下不存活，不应视为已确立。暴露与结局在同一横截面点测量，因此无时间顺序支持超出所述假设的因果解读。最后，本分析与本研究组其他分析使用相同合并NHANES参与者样本。那些分析针对不同结局、不同暴露和不同方法，均不与本研究共享结果，但抽样框和调查设计变量是共同的。来自一个全国样本由一个组得出的估计不应被视为相互独立重复。第4.10节未来工作：本研究留下三个扩展。第一是按覆盖率估计所用相同种族和民族类别分层的血清学验证子研究，规模足以检测小于这些数据留下的约两倍界限的报告因子差异（第4.3节）。第二是甲型肝炎和HPV的个体内参考，需要新的NHANES生物标志物或将NHANES子样本链接到免疫登记，这将弥合当前设计的最大缺口。第三是分离接种与当前血清保护的参考标准。与血清学一起在同一受访者中测量的登记链接或记录链接子样本将识别任一测量单独无法识别的，即此处报告的差异中有多少是不准确报告、多少是衰减，并将允许常规照护来源关联相对于不携带本文记录的 self-report 膨胀的结局重新估计。

研究结论部分翻译：NHANES中自报乙型肝炎系列完成率比同一4473名参与者中测量的疫苗一致性血清学高10.9个百分点，比值1.48。该比较保持调查、周期、受访者和年龄组固定，因此仅测量变化，且是本研究中的 identified 比较。它确立两种测量不可互换且自报是两者中较高者。它不确立差异中有多少是不准确报告：血清学测量以固定阈值计数当前血清保护而非接受剂量，因此低估接种者，且4473名受访者中294人具有疫苗一致性特征但未报告系列。与已发表NHIS覆盖率在剂量定义、人群和年份匹配的比较，甲型肝炎和乙型肝炎给出1.16至3.00的比值；因为NHIS抽取不同样本并使用不同访谈模式，这些界定两种自报工具之间的差异而非覆盖率差异。直接检验而非从亚组估计分布推断，两种测量之间的差异在性别、年龄和种族和民族间接近恒定倍数，高达约两倍的差异仍与这些数据兼容；唯一存活的对比是最年轻年龄层中更大的绝对差异，这是接近恒定倍数应用于更高基线自身产生的。四种调整估计器将拥有常规照护来源与报告接种率之间的关联置于乙型肝炎5.7至6.5个百分点和HPV 2.5至3.2个百分点，其中三种排除零，而因果森林的区间宽三至八倍覆盖零；该分歧关于精确性而非幅度，不应报告为无效应。应用于森林已拟合预测的删除一个初级抽样单元刀切法窄40至146倍，因为它捕获调查设计的变异性而非估计器的，而同一刀切法应用于正交分数有效；区别是拟合模型的估计误差是否一阶进入目标，而非模型是否参数化。从NHANES获取这三种疫苗疫苗接种数据的从业者应将其视为研究队列中的报告接种率测量而非覆盖率监测，后者应由专门NHIS AdultVaxView项目提供。