《Current Oncology》：Distinct Tumor Subtypes and Contralateral Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Carriers
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背景： 生殖系BRCA1/2致病变异（PVs）携带者对侧乳腺癌（CBC）的高风险已被充分证实，但BRCA1与BRCA2携带者在肿瘤亚型及CBC风险方面的差异仍 largely 未知。方法： 本队列研究纳入2003年10月至2021年8月于北京大学肿瘤医院接受治
背景： 生殖系BRCA1/2致病变异（PVs）携带者对侧乳腺癌（CBC）的高风险已被充分证实，但BRCA1与BRCA2携带者在肿瘤亚型及CBC风险方面的差异仍 largely 未知。方法： 本队列研究纳入2003年10月至2021年8月于北京大学肿瘤医院接受治疗的738例未经选择的携带BRCA1/2 PVs的中国乳腺癌患者（289例BRCA1携带者与449例BRCA2携带者）。研究人员分析了BRCA1与BRCA2携带者的肿瘤亚型及CBC累积发病率。结果： 中位随访9.0年后，289例BRCA1携带者中有52例（18.0%）、449例BRCA2携带者中有49例（10.9%）发生CBC。BRCA1携带者的10年CBC累积发病率显著高于BRCA2携带者（18.9% vs. 11.7%；p = 0.01）。在年龄≤40岁的患者中，BRCA1携带者的10年CBC累积发病率高于BRCA2携带者（27.5% vs. 12.5%；p = 0.007；校正风险比，2.58 [95% CI，1.06–6.29]；p = 0.04）。此外，在发生CBC的BRCA1携带者中，多数原发肿瘤（62.7%）为三阴性乳腺癌（TNBC）。在这些原发TNBC患者中，约77.4%的对侧乳腺肿瘤亦为TNBC。相反，BRCA2携带者的原发与对侧肿瘤以激素受体阳性为主（分别为72.9%与66.7%）。结论： BRCA1携带者的CBC风险高于BRCA2携带者。TNBC是BRCA1携带者原发及后续对侧肿瘤的主要表型。上述发现为优化BRCA1/2携带者CBC风险管理提供了有用数据。
一、研究背景与问题
BRCA1与BRCA2生殖系致病变异（PVs）携带者发生对侧乳腺癌（CBC）的风险显著升高，既往研究报告BRCA1/2携带者10年累积CBC风险范围为16%至42%，且该风险可受首次乳腺癌诊断年龄、乳腺癌家族史及其他临床特征影响。研究人员此前已建立CBC风险预测模型BRCA-CRisk，用于评估个体CBC风险。准确评估BRCA1/2 PVs患者的CBC风险对于风险降低手术或强化监测的决策具有重要意义。
然而，既往关于BRCA1/2携带者CBC风险的研究通常将BRCA1与BRCA2携带者合并分析。已有充分证据表明，BRCA1 PVs患者的肿瘤亚型分布与BRCA2携带者存在明显差异，约三分之二的BRCA1携带者肿瘤为三阴性乳腺癌（TNBC），且该组首次乳腺癌诊断年龄更年轻。BRCA1与BRCA2之间的这些内在差异提示两组CBC风险模式可能不同，但针对该问题的研究仍有限。因此，本研究旨在比较来自大型连续未经选择乳腺癌患者系列中BRCA1与BRCA2携带者的CBC风险，进一步探索可能导致两组风险差异的潜在CBC危险因素，并分析两组原发与后续对侧肿瘤亚型的差异。
二、研究设计与结论
本研究为队列研究，纳入2003年10月至2021年8月北京大学肿瘤医院乳腺中心治疗的18,254例连续未经选择的乳腺癌患者，从中鉴定出827例BRCA1/2携带者，排除IV期疾病、同期对侧乳腺癌或首诊3个月内对侧风险降低性乳房切除、首诊3个月内失访及在外院初诊治疗者后，最终纳入738例BRCA1/2携带者（289例BRCA1、449例BRCA2）。超过95%的患者及其临床医生在初诊时不知晓患者的BRCA1/2突变状态。
研究结论为：BRCA1携带者的CBC风险显著高于BRCA2携带者；TNBC是BRCA1携带者原发与对侧肿瘤的主要亚型。该发现为BRCA1与BRCA2携带者CBC风险的优化管理提供了有用数据，对风险降低手术或强化监测的个体化决策具有参考意义。
三、主要关键技术方法
研究采集外周血标本提取基因组DNA，采用Sanger测序、多基因panel测序和/或多重连接依赖探针扩增（MLPA）检测BRCA1与BRCA2编码外显子及邻近外显子-内含子交界区的生殖系变异，仅纳入按ENIGMA_BRCA1/2基因变异分类标准及美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）建议判定为致病或可能致病的变异。病理评估采用新辅助治疗前空心针穿刺活检或手术切除标本，检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与人表皮生长因子受体2（HER2）状态，并按美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南判定HER2状态，据此将肿瘤亚型分为HR+/HER2?、TNBC与HER2+。统计学上采用累积发生率函数（Aalen–Johansen估计量）估计CBC累积发病率并将死亡作为竞争事件，采用Gray检验比较组间差异，采用病因特异性Cox回归比较亚组间CBC风险。样本队列来源为北京大学肿瘤医院2003年10月至2021年8月连续未经选择的乳腺癌患者系列。
四、研究结果
3.1 BRCA1/2携带者总体队列的临床特征： 通过队列基线特征分析发现，BRCA1携带者首次乳腺癌诊断年龄较BRCA2携带者更年轻（中位年龄43岁 vs. 46岁；p < 0.001）；约38.8%的BRCA1携带者在≤40岁确诊，而BRCA2携带者为28.7%（p = 0.006）；BRCA1携带者更常见TNBC（56.0% vs. 14.4%；p < 0.001）与III级肿瘤（40.4% vs. 17.8%；p < 0.001）。
3.2 BRCA1与BRCA2携带者的CBC累积风险： 通过中位9.0年随访的累积发生率分析发现，289例BRCA1携带者中52例（18.0%）、449例BRCA2携带者中49例（10.9%）发生CBC；BRCA1携带者10年CBC累积发病率为18.9%（95% CI，14.3%–25.0%），BRCA2携带者为11.7%（95% CI，8.7%–15.9%），BRCA1显著更高（Gray检验，p = 0.01）。按首次诊断年龄40岁分层，≤40岁患者中BRCA1携带者10年CBC累积发病率显著高于BRCA2携带者（27.5% vs. 12.5%；p = 0.007）；>40岁患者中两组相近（13.6% vs. 11.5%；p = 0.54）。
3.3 BRCA1与BRCA2携带者CBC风险差异的相关因素： 通过单因素分析发现，诊断时较年轻（≤40岁）、3′区域以外的突变位点、肿瘤大小≤2 cm、淋巴结阴性、PR阴性以及接受辅助化疗和放疗与BRCA1携带者较BRCA2携带者更高的CBC风险显著相关。在≤40岁患者中，校正上述危险因素后BRCA1携带者CBC风险仍显著高于BRCA2携带者（校正病因特异性风险比2.58 [95% CI，1.06–6.29]；p = 0.04）。基因与首次诊断年龄的交互作用未达统计学显著性（交互作用p = 0.10）。约39%的BRCA1携带者在≤40岁确诊，占该组CBC病例的56%；BRCA2携带者相应比例为29%与33%。
3.4 BRCA1与BRCA2携带者原发与对侧乳腺肿瘤亚型： 通过发生CBC患者的肿瘤亚型分布分析发现，52例发生CBC的BRCA1携带者中，原发肿瘤以TNBC为主（62.7%），其次为HR+/HER2?（29.4%）与HER2+（7.8%）；对侧肿瘤亦以TNBC为主（71.1%），其次为HR+/HER2?（22.2%）与HER2+（6.7%）。31例原发TNBC的BRCA1携带者发生CBC时，77.4%的对侧肿瘤为TNBC。49例发生CBC的BRCA2携带者中，原发肿瘤以HR+/HER2?为主（72.9%），其次为HER2+（14.6%）与TNBC（12.5%）；对侧肿瘤亦以HR+/HER2?为主（66.7%），其次为TNBC（20.5%）与HER2+（12.8%）；27例原发HR+/HER2?的BRCA2携带者发生CBC时，70.4%的对侧肿瘤为HR+/HER2?。
五、讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现BRCA1携带者CBC风险显著高于BRCA2携带者，且BRCA1携带者原发与后续对侧肿瘤均以TNBC为主，原发TNBC者发生CBC时超过77%的对侧肿瘤亦为TNBC；相反，BRCA2携带者原发与对侧肿瘤以激素受体阳性为主。BRCA1携带者不仅CBC风险高，其对侧肿瘤发展为侵袭性TNBC表型的概率亦高。研究队列的优势包括具备详细临床病理与治疗信息、从大型连续患者系列中鉴定未经选择的BRCA1/2携带者、样本量相对较大及长期随访。既往研究多关注BRCA1/2突变是否 confer 高CBC风险，部分研究因合并BRCA1与BRCA2携带者或样本量小而较少关注两组差异；Yadav等报告BRCA1携带者10年CBC累积风险高于BRCA2携带者（23.1% vs. 16.9%），Kuchenbaecker等报告BRCA2携带者20年CBC累积风险低于BRCA1携带者（26% vs. 40%；风险比0.62），但因缺乏必要临床病理与治疗信息无法探究差异的潜在因素。本研究显示BRCA1携带者CBC风险为BRCA2携带者的1.7倍；尽管BRCA1与BRCA2均通过同源重组途径参与DNA双链断裂修复，但二者功能可能不同，BRCA1促进DNA末端切除与检查点激活，而BRCA2经PALB2装载RAD51介导同源重组，两组CBC模式差异可能反映两种蛋白在DNA双链断裂修复中的不同作用。关于CBC危险因素，本研究发现首次诊断年龄与BRCA1携带者CBC风险关联更密切；≤40岁患者中BRCA1与BRCA2携带者10年CBC累积发病率分别为28%与13%，>40岁者分别为14%与12%。既往研究提示首次乳腺癌诊断年龄是BRCA1/2携带者的强危险因素，尤其对BRCA1携带者。本研究局限包括回顾性设计可能遗漏部分CBC事件，部分亚组CBC事件数较少限制相应分析，且仅5%患者接受卵巢切除术，故未分析卵巢切除术与CBC风险的关联。
研究结论译为：本研究证明BRCA1携带者的CBC风险显著高于BRCA2携带者；此外，TNBC是BRCA1携带者原发与对侧肿瘤的主要亚型。研究结果为BRCA1与BRCA2携带者CBC风险的优化管理提供了有用数据。
