《Current Oncology》：Gemcitabine–Cisplatin With or Without Durvalumab in Advanced Gallbladder Cancer: A Real-World Ambispective Cohort Study from a High-Incidence Region
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目的：胆囊癌是一种侵袭性恶性肿瘤，晚期患者预后较差。来自常规临床实践的胆囊癌特异性证据仍然有限。研究人员比较了接受吉西他滨-顺铂（GemCis）联合或不联合度伐利尤单抗治疗的患者结局。方法：本单中心双向性观察性队列纳入2023年1月至2025年6月期间治疗的9
目的：胆囊癌是一种侵袭性恶性肿瘤，晚期患者预后较差。来自常规临床实践的胆囊癌特异性证据仍然有限。研究人员比较了接受吉西他滨-顺铂（GemCis）联合或不联合度伐利尤单抗治疗的患者结局。方法：本单中心双向性观察性队列纳入2023年1月至2025年6月期间治疗的98例不可切除、复发或转移性胆囊癌患者。48例接受单纯GemCis治疗，50例接受GemCis联合度伐利尤单抗治疗；治疗选择基于药物可及性和咨询后患者偏好。随访持续至2025年12月。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为主要终点。结果：GemCis联合度伐利尤单抗组的中位PFS为6.1个月，单纯GemCis组为4.1个月（未调整HR 0.55，95% CI 0.36–0.85；p = 0.007）。中位OS分别为14.2个月和9.7个月（未调整HR 0.58，95% CI 0.35–0.99；p = 0.041）。在6个月界标分析中，PFS差异持续存在（HR 0.39，95% CI 0.19–0.81），但OS差异未持续存在（HR 1.15，95% CI 0.61–2.17）。在多变量Cox模型中，PFS的调整HR为0.55（95% CI 0.35–0.85），OS的调整HR为0.58（95% CI 0.34–0.98）。客观缓解率分别为30.0%（15/50）和18.8%（9/48），疾病控制率分别为56.0%（28/50）和39.6%（19/48）。缓解率差异无统计学意义（Fisher精确检验p = 0.243和p = 0.112）。接受度伐利尤单抗治疗的患者中20%报告了免疫相关不良事件，其中≥3级事件占2%。结论：在该非随机队列中，含度伐利尤单抗治疗与数值上更长的PFS和OS相关，但OS差异在界标分析中未得以维持。残余混杂、仅对测量基线因素进行调整、维持治疗暴露相关的可能偏倚以及缺乏系统性生物标志物和后续治疗数据限制了因果推断。这些发现具有假设生成性。
胆囊癌（GBC）是一种侵袭性恶性肿瘤，发病率存在显著的地域差异。虽然胆道癌（BTC） collectively约占全球胃肠道恶性肿瘤的3%，但胆囊癌在包括印度北部、智利和东亚在内的高发地区占主导地位。沿印度恒河 belt，胆囊癌构成了重大的肿瘤学负担，与慢性胆石症、感染和环境暴露相关。大多数患者就诊时即为不可切除或转移性疾病。晚期胆囊癌预后较差，在印度系列研究中中位总生存期（OS）通常远低于12个月。ABC-02试验确立了吉西他滨-顺铂（GemCis）作为晚期胆道癌的一线治疗，然而胆囊癌在亚组和真实世界分析中 consistently表现出 compared with 胆管癌更差的结局。免疫治疗已经改变了实体肿瘤肿瘤学。化疗释放肿瘤抗原并改变免疫微环境，这是将其与PD-(L)1抑制剂联合的理论基础。在TOPAZ-1中，将度伐利尤单抗加入GemCis compared with 单纯GemCis改善了晚期胆道癌的生存（HR 0.80）。KEYNOTE-966显示了帕博利珠单抗 similar的获益。然而，胆囊癌在TOPAZ-1中约占参与者的四分之一，在KEYNOTE-966中约占五分之一，且两项试验均纳入了更广泛的胆道原发部位。鉴于胆道癌的异质性和胆囊癌独特的生物学特征，混合人群的结果可能不能直接适用，正如近期综述所强调的。胆囊癌在生物学上与胆管癌不同，具有更高的炎症信号和HER2改变，这可能影响对包括免疫治疗在内的系统性治疗的反应性。这一证据缺口在印度至关重要，因为胆囊癌构成了大多数胆道癌病例。化学免疫治疗在常规实践中的效果可能与试验中不同，因为不同卫生系统之间在可及性、成本、患者特征、合并症和后续治疗方面存在差异。这在高发地区最为重要，因为胆囊癌是重大的临床负担。仅针对胆囊癌的观察性数据可以通过展示患者在常规实践中的治疗方式和结局来补充随机试验，尽管非随机比较容易受到混杂和选择偏倚的影响。研究人员开展了一项单中心双向性观察性队列研究，纳入接受单纯GemCis或GemCis联合度伐利尤单抗治疗的晚期胆囊癌患者。研究人员旨在描述PFS、OS、肿瘤缓解、治疗暴露和报告的毒性。治疗非随机分配，因此分析描述的是相关性，不能确定度伐利尤单抗具有因果效应。据研究人员所知，这是首批专门针对接受吉西他滨-顺铂联合或不联合度伐利尤单抗治疗的晚期胆囊癌患者的双向性真实世界研究之一。与纳入异质性胆道癌的TOPAZ-1和KEYNOTE-966不同，本研究专门评估来自印度高发人群的胆囊癌，从而填补了一个重要的证据缺口。
研究背景方面，胆囊癌是一种侵袭性恶性肿瘤，晚期患者预后较差，中位OS在印度系列研究中通常低于12个月。ABC-02试验确立了GemCis为晚期胆道癌一线标准治疗，但胆囊癌在亚组分析中结局 consistently劣于胆管癌。TOPAZ-1和KEYNOTE-966分别证实了在GemCis基础上加入度伐利尤单抗或帕博利珠单抗可改善晚期胆道癌生存，但胆囊癌仅占这些试验参与者的约四分之一和五分之一，且试验纳入的是异质性胆道癌人群，结果可能不能直接适用于胆囊癌。此外，化学免疫治疗在常规实践中的效果可能与试验不同，因为可及性、成本、患者特征和后续治疗存在差异。高发地区（如印度恒河 belt）胆囊癌负担重大，但针对胆囊癌的真实世界数据有限。因此，研究人员开展了这项单中心双向性观察性队列研究，旨在描述接受GemCis联合或不联合度伐利尤单抗治疗的晚期胆囊癌患者的PFS、OS、肿瘤缓解、治疗暴露和毒性。研究结论为：在该非随机队列中，含度伐利尤单抗治疗与数值上更长的PFS和OS相关，但OS差异在界标分析中未得以维持；残余混杂、仅对测量基线因素进行调整、维持治疗暴露相关的可能偏倚以及缺乏系统性生物标志物和后续治疗数据限制了因果推断；这些发现具有假设生成性。该研究的重要意义在于填补了高发地区胆囊癌免疫治疗真实世界证据的空白，为后续研究和临床决策提供了参考。
研究人员开展本研究用到的主要关键技术方法包括：单中心双向性观察性队列设计（结合回顾性数据抽象和前瞻性随访），纳入2023年1月至2025年6月在印度北部一家三级癌症中心治疗的98例晚期胆囊癌患者（48例接受单纯GemCis，50例接受GemCis联合度伐利尤单抗，治疗选择基于药物可及性和患者偏好）；采用Kaplan–Meier法估计PFS和OS并用log-rank检验比较，采用单变量和多变量Cox比例风险回归估计未调整和调整HR，采用界标分析（3个月和6个月）作为敏感性分析，采用Fisher精确检验比较ORR和DCR，采用RECIST v1.1评估肿瘤缓解，采用CTCAE v5.0评估不良事件；使用SPSS 26.0和GraphPad Prism 9进行统计分析。
研究结果方面：（1）患者人群：共纳入98例晚期胆囊癌患者，Arm A（单纯GemCis）48例，Arm B（GemCis+度伐利尤单抗）50例，两组基线人口学和疾病特征均衡，中位年龄58岁，女性占59%，ECOG PS 0–1在Arm A为74%、Arm B为76%，约70%为初诊转移性疾病，肝转移最常见（67% vs 68%）。（2）治疗暴露：两组中位GemCis化疗周期数均为6个（范围2–8），Arm A 31%、Arm B 28%需要剂量降低，主要因血液学毒性；Arm B中28例（56%）在联合治疗完成后转为度伐利尤单抗维持治疗，中位维持治疗持续时间7个月（范围2–18个月）；ORR在Arm B为30.0%（15/50）、Arm A为18.8%（9/48）（差异11.2个百分点，95% CI ?5.6至28.1；Fisher精确检验p = 0.243），DCR分别为56.0%（28/50）和39.6%（19/48）（差异16.4个百分点，95% CI ?3.1至35.9；p = 0.112），均无统计学显著性。（3）无进展生存期：中位随访16.9个月，Arm B中位PFS为6.1个月（95% CI 5.4–10.2），Arm A为4.1个月（95% CI 3.6–7.8）（未调整HR 0.55，95% CI 0.36–0.85；log-rank p = 0.007），分别基于37和46个事件；6个月PFS率分别为52.0%和41.7%，12个月分别为28.0%和10.4%；界标分析中3个月（HR 0.55，95% CI 0.34–0.89）和6个月（HR 0.39，95% CI 0.19–0.81）PFS差异均持续存在。（4）总生存期：Arm B中位OS为14.2个月（95% CI 9.4–未达到），Arm A为9.7个月（95% CI 6.4–11.7）（未调整HR 0.58，95% CI 0.35–0.99；log-rank p = 0.041），分别基于27和31例死亡；6个月OS率分别为100%和66.7%（95% CI 51.5–78.1），12个月分别为56.0%（95% CI 41.2–68.4）和35.4%（95% CI 22.3–48.8）；Arm B 18个月OS率为46.0%（95% CI 31.9–59.0），Arm A无法估计；OS曲线早期分离，Arm A前6个月内发生15例死亡而Arm B无死亡；6个月界标分析中OS差异未持续存在（HR 1.15，95% CI 0.61–2.17），3个月界标HR为0.60（95% CI 0.35–1.02）；多变量Cox模型（纳入治疗臂、年龄组、性别、ECOG PS、疾病状态、肝转移和腹膜转移）中，PFS调整HR为0.55（95% CI 0.35–0.85；p = 0.007；83个事件），OS调整HR为0.58（95% CI 0.34–0.98；p = 0.042；58例死亡），其他协变量均与PFS或OS无显著相关（所有p ≥ 0.315）。（5）亚组分析：探索性亚组分析显示所有亚组中点估计均倾向于GemCis+度伐利尤单抗；肝转移交互作用显著（p = 0.014），无肝转移者HR 0.21（95% CI 0.08–0.61），有肝转移者HR 0.89（95% CI 0.47–1.67）；其他交互作用均不显著（p = 0.321–0.985）；未进行多重比较调整，交互作用发现应视为假设生成性。（6）安全性与耐受性：两组≥3级不良事件发生率相当，最常见严重毒性为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（Arm A 15% vs Arm B 14%）、贫血（13% vs 12%）和血小板减少（两组均为4%）；胃肠道毒性发生率低且两组相似；接受度伐利尤单抗的患者中20%发生免疫相关不良事件（irAEs），多为1–2级，包括甲状腺功能障碍、肝炎和皮疹，≥3级irAEs占2%，经糖皮质激素管理，无治疗相关死亡报告；仅系统性地记录了≥3级不良事件，完整的所有级别毒性数据、导致剂量中断的不良事件和按器官系统分类的irAEs数据不统一可用，限制了耐受性评估。（7）随访与结局：截至2025年12月数据截止，中位随访（反向Kaplan–Meier法）为16.9个月（观察范围3.0–28.0个月）；共发生58例死亡（Arm A 31例，Arm B 27例）；40例患者末次随访时存活，包括13例在度伐利尤单抗维持治疗中无进展的患者。
讨论部分总结：在该98例晚期胆囊癌患者的双向性队列中，GemCis联合度伐利尤单抗 compared with 单纯GemCis与更长的中位PFS（6.1 vs 4.1个月；HR 0.55，p = 0.007）和OS（14.2 vs 9.7个月；HR 0.58，p = 0.041）相关。然而，OS差异出现在治疗最初几个月（Arm A前6个月内15例死亡 vs Arm B无死亡），且在6个月界标分析中未观察到（HR 1.15，95% CI 0.61–2.17），而PFS差异持续存在（HR 0.39，95% CI 0.19–0.81）。ORR（30.0% vs 18.8%）和DCR（56.0% vs 39.6%）在化学免疫治疗组数值上更高，但差异无统计学意义。由于治疗分配为非随机且调整仅限于测量基线因素，这些发现应解释为相关性而非因果治疗效应的证据。观察到的生存差异在数值上大于胆道癌III期试验，但不能直接比较；TOPAZ-1报告度伐利尤单抗联合GemCis将中位OS改善至12.9个月 vs 单纯GemCis 11.3个月（HR 0.80），KEYNOTE-966显示帕博利珠单抗 similar获益（OS HR 0.83），TOPAZ-1的更新分析显示度伐利尤单抗持续生存获益，免疫检查点抑制剂在胆道癌中的荟萃分析支持化学免疫治疗改善结局的作用；本研究观察到更大的中位OS绝对差异（4.5个月），可能反映患者选择、对照臂早期死亡或小样本量而非胆囊癌中更大的治疗效应，跨试验比较仅具有假设生成性。胆囊癌在TOPAZ-1中约占四分之一、在KEYNOTE-966中约占五分之一，限制了直接适用性；两项试验均未设计用于按原发部位检验疗效，留下免疫治疗在胆道癌亚型中疗效的不确定性。胆囊癌表现出独特的分子特征，包括TP53突变率更高、ERBB2扩增和与慢性胆石症相关的炎症肿瘤微环境，这些特征可能增强免疫原性和对PD-(L)1阻断的反应性，但这仍是推测性的，因为本队列无分子或PD-L1数据。DCR改善值得关注，ORR差异无统计学意义（p = 0.243）；在晚期胆囊癌中，内脏危象、胆道梗阻和恶病质驱动死亡率，因此延长的疾病稳定可能有助于维持生活质量，尽管生活质量未测量且DCR差异无统计学意义。从全球肿瘤学角度看，这些发现填补了高发地区的关键证据缺口；印度报告恒河平原女性年龄调整胆囊癌发病率为4–21/100,000，远超全球平均水平，然而大多数免疫治疗数据来自西方或混合亚洲队列且以胆管癌为主；真实世界实施面临资源障碍，免疫治疗的额外成本可能限制资源受限环境中的治疗可及性，可能影响常规临床实践中的治疗选择；本单中心经验表明该方案可在常规实践中实施，尽管这些观察性数据不能确定相对于单纯GemCis的安全性或不耐受性。报告的选定≥3级毒性频率两组相似，度伐利尤单抗组报告了irAEs；与试验安全性数据的比较应谨慎，因为定义、确定、随访和报告可能不同；可用数据不能证明安全性等效。无治疗相关死亡发生；糖皮质激素应答的3级事件缓解且未永久停用度伐利尤单抗，与常规实践中可接受的耐受性一致，然而不良事件收集有限。双向性设计结合回顾性数据抽象与前瞻性随访，存在信息偏倚和时间混杂的风险；治疗按药物可及性和患者偏好而非随机化分配，因此无法进行因果推断；非随机治疗分配导致的残余混杂不能排除；由于治疗臂在治疗开始时固定，主要比较中不存在永生时间偏倚，然而度伐利尤单抗组仅56%患者进入维持治疗，暴露存在变异，时间相关偏倚不能完全排除；6个月界标分析中OS差异不再观察到（HR 1.15，95% CI 0.61–2.17），Arm A前6个月内15例死亡 vs Arm B无死亡，可能反映患者选择差异而非治疗效应；尽管基线特征看似均衡，未测量混杂因素包括胆道癌已知预后因素（如血清LDH、中性粒细胞与淋巴细胞比值、保险状态、医生建议和PD-L1表达）可能影响选择；对测量基线因素的多变量调整给出 similar估计（PFS aHR 0.55；OS aHR 0.58），但未应用倾向评分方法，未测量因素的残余混杂仍可能存在。由于是单中心研究且在高容量学术中心进行，结果可能不适用于社区或低资源环境；98例患者的亚组分析缺乏功效且为探索性；RECIST评估由治疗医师进行（非盲法中心审查）可能引入评估偏倚并夸大缓解率，ORR和DCR为次要结局，应相应解释；进展后接受治疗的信息不可用，第二线治疗的差异可能影响该非随机队列中的OS；无生物标志物数据可用：PD-L1联合阳性评分、肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性可能识别免疫治疗应答者；随访时间短（中位16.9个月）且Arm A（OS最长15.6个月）短于Arm B（最长28.0个月），因此长期生存无法比较。本研究描述了高发地区胆囊癌的真实世界结局；单中心双向性设计、样本量适中、非随机分配、调整仅限于测量基线因素、可能的维持暴露偏倚、后续治疗细节缺失以及缺乏系统性生物标志物数据均限制了组间比较；研究人员不能得出结论度伐利尤单抗导致了观察到的生存差异，也不声称这是最大的前瞻性比较。需要在胆囊癌中开展多中心随机试验以验证这些发现；纳入PD-L1、肿瘤突变负荷和更新免疫相关因素的生物标志物分层设计可改善患者选择；包括第二线化疗如FOLFOX的序贯策略值得与联合方案比较（化疗→进展时免疫治疗），并获得新兴II期化学免疫治疗试验的支持；目前正在临床前模型中探索的PD-L1表达无创分子成像可能在未来补充基于组织的生物标志物评估；鉴于免疫治疗相对于人均GDP的费用，高发地区的成本效益分析也需要。该方案如何与更新的胆道癌治疗相结合也需要研究；IDH1抑制剂（ivosidenib）、FGFR抑制剂（pemigatinib）和HER2靶向药物（trastuzumab deruxtecan）在分子定义的亚组中显示前景，这些亚组常在胆囊癌中共存；三联方案（GemCis+度伐利尤单抗+靶向药物）和免疫治疗维持优化是合理的下一步；捕获不同实践模式的真实世界注册研究将补充试验数据。总之，在该单中心双向性观察性队列中，GemCis联合度伐利尤单抗 compared with 单纯GemCis与数值上更长的PFS和OS相关，尽管OS差异在界标分析中未维持；然而，非随机治疗分配、调整仅限于测量基线因素、维持暴露和后续治疗的潜在差异以及缺乏系统性生物标志物数据限制了因果解释；观察到的ORR和DCR差异无统计学意义；这些发现具有假设生成性，不确立因果治疗获益，需要在适当设计的比较研究中确认；鉴于免疫治疗的高昂费用，增强该被忽视癌症的免疫治疗可及性值得区域卫生当局和全球肿瘤学利益相关者考虑，以符合包括NCCN和ESMO在内的国际指南推荐。
