《Diagnostics》：Who Can Truly Skip the Sentinel Node? A Paired Two-Stage Virtual Tumor-Board Study Among Patients Meeting the 2025 ASCO Clinicopathologic Criteria
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背景/目的： 前哨淋巴结活检（SLNB）在部分临床淋巴结阴性、早期乳腺癌患者中可予以省略；然而，淋巴结信息对当代辅助治疗决策的影响程度仍不明确。本研究旨在评估，在符合由2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）豁免路径衍生的研究定义标准的患者中，SLNB病理结果的
背景/目的： 前哨淋巴结活检（SLNB）在部分临床淋巴结阴性、早期乳腺癌患者中可予以省略；然而，淋巴结信息对当代辅助治疗决策的影响程度仍不明确。本研究旨在评估，在符合由2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）豁免路径衍生的研究定义标准的患者中，SLNB病理结果的披露是否改变了多学科系统治疗和/或放疗推荐。方法： 本项单中心、回顾性、基于病历记录的配对决策影响研究中，在预设临床记录窗口关闭后，回顾性审查了2015年1月1日至2026年6月30日期间连续接受保乳手术及SLNB的绝经后女性（年龄≥50岁）的常规临床记录。每例匿名病例由六人组成的虚拟肿瘤委员会分两阶段评估：第一阶段隐匿SLNB病理结果，随后经六周洗脱期后，第二阶段披露淋巴结发现。主要终点为化疗、CDK4/6抑制剂和/或放疗推荐的确定性改变。评估了配对转变、观察者间一致性、决策置信度以及与改变治疗的信息相关的SLNB前因素。结果： 在412例符合条件的患者中，46例（11.2%；95%置信区间[CI]，8.5–14.6%）检出隐匿性前哨淋巴结沉积，包括7例孤立肿瘤细胞、13例微转移及26例宏转移。淋巴结信息披露在28例患者（6.8%；95% CI，4.7–9.6%）中产生了至少一次确定性治疗管理改变，相当于每14.7例SLNB操作产生一次改变治疗管理的推荐。26项改变代表治疗升级。放疗推荐在22例患者中发生改变，CDK4/6抑制剂推荐在13例中改变，化疗推荐在7例中改变，各领域间存在重叠。扩展决策影响终点在43例患者（10.4%；95% CI，7.8–13.8%）中达成。pN0疾病患者中治疗管理改变率为0.5%，孤立肿瘤细胞患者中为0%，微转移患者中为46.2%，宏转移患者中为76.9%（p < 0.001）。临床肿瘤尺寸增大与改变治疗管理的信息相关（每增加5 mm的调整比值比，1.58；95% CI，1.07–2.37；p = 0.023）。结论： 在超过90%的选定患者中，SLNB病理结果使确定性辅助治疗推荐保持不变，但在约每15例患者中有1例改变了治疗管理，主要通过放疗野选择和CDK4/6抑制剂考量实现。这些发现支持选择性、多学科实施SLNB省略，同时强调决策改变并不必然代表已证实的肿瘤学获益。
论文解读
一、研究背景与问题
腋窝淋巴结状态历来是临床淋巴结阴性早期乳腺癌分期、预后评估及辅助治疗计划的核心依据。前哨淋巴结活检（SLNB）以较低并发症取代腋窝淋巴结清扫成为标准腋窝分期手段，但并非无创操作，可导致疼痛、感觉障碍、手臂肿胀、肩部活动受限及淋巴水肿，并增加手术时间和资源消耗。INSEMA试验的患者报告结局显示，SLNB后手臂症状显著且临床相关，疼痛、肿胀和活动度差异在术后18个月随访期间持续存在。随着系统治疗日益依赖肿瘤生物学和基因组风险，病理淋巴结分期的信息价值需与SLNB的伤害相权衡。
随机证据强化了在精选患者中省略SLNB的依据。SOUND试验中，肿瘤≤2 cm且术前腋窝超声阴性的女性被随机分配至SLNB或无腋窝手术组，5年远处无病生存率分别为97.7%和98.0%，证实非劣效性，且两组术后系统治疗和放疗推荐相似。更大规模的INSEMA试验评估了接受保乳治疗的临床淋巴结阴性T1–T2浸润性乳腺癌患者，中位随访约6年后，省略腋窝手术在无侵袭性疾病生存方面非劣于SLNB，5年估计率分别为91.9%和91.7%。尽管无腋窝手术组腋窝复发数值上更多（1.0% vs. 0.3%），但省略组淋巴水肿更少、手臂活动度更好、手臂或肩部活动时疼痛更少。这些试验确立了选定人群中省略的肿瘤学安全性，但并未暗示SLNB对每位临床淋巴结阴性患者都变得可有可无。
基于上述发现，2025年ASCO指南更新指出，在特定患者中可省略SLNB，条件包括：绝经后且年龄≥50岁；单灶性浸润性导管癌≤2 cm，Nottingham分级1–2级，激素受体阳性/HER2阴性；术前腋窝超声阴性或单个可疑淋巴结良性且影像一致活检；拟接受辅助内分泌治疗；接受初始保乳手术。年龄<65岁患者还需术后全乳放疗。重要的是，该推荐以“检测前哨淋巴结转移不会改变系统治疗或放疗推荐”为前提。因此，解剖和生物学资格本身可能不足，SLNB的个体价值最终取决于其结果是否提供改变治疗管理的信息。
淋巴结信息的决策价值在基因组检测和生物学导向治疗时代日益复杂。RxPONDER研究表明，绝经后激素受体阳性/HER2阴性、1–3枚淋巴结阳性且21基因复发评分≤25的患者未从辅助化疗中显著获益，而绝经前患者在各复发评分类别中均获益。这些发现降低了隐匿性低容量淋巴结疾病改变符合2025年ASCO省略标准人群化疗推荐的可能性。相反，病理淋巴结状态仍可能改变解剖分期、影响部分乳房照射与全乳照射或区域淋巴结照射的选择，并决定辅助CDK4/6抑制等特定系统强化策略的资格。因此，SLNB结果对常规化疗选择的价值有限，但对当代术后治疗计划的其他组成部分仍具相关性。
近期观察性研究证实，这种潜在决策影响虽小但不可忽视。一项基于国家癌症数据库119,312例cT1N0激素受体阳性乳腺癌患者的分析估计，缺乏淋巴结病理可能影响7.9%绝经后患者的至少一项辅助决策；排除ribociclib资格后降至2.5%。一项多中心867例符合INSEMA相关标准患者的研究发现，隐匿性淋巴结转移占14.3%，淋巴结阳性与11.6%的潜在相关治疗改变相关。最近一项268例50–70岁按ASCO样表型选择的患者研究报告，SLNB发现可能仅影响4.1%的治疗推荐，多数改变涉及从部分乳房照射转为全乳照射，超过95%患者推荐保持不变。这些估计因患者选择、基因组检测可用性、治疗指南和机构实践而异，且多源自指南算法或记录的治疗实施，而非同一患者在有无淋巴结信息下的对照配对多学科评估。
一项近期单中心研究为这种配对方法提供了概念验证。在162例临床和超声淋巴结阴性pT1乳腺癌患者中，研究者将25例淋巴结阳性病例先隐匿淋巴结状态、后披露完整病理信息，呈递给模拟多学科团队。淋巴结状态披露增加了化疗推荐；但该配对分析仅限于淋巴结阳性患者，且仅评估化疗和基因组检测决策。因此，在整个符合2025年ASCO省略标准的患者群体（包括淋巴结阴性患者）中，SLNB改变完整多学科治疗计划的频率仍不充分明确。其对基因组检测、细胞毒性化疗、CDK4/6抑制、部分与全乳或区域淋巴结照射以及进一步腋窝管理的影响，需要更全面的、基于分母的评估。
二、研究设计与方法
本研究为单中心、回顾性、基于病历记录的配对决策影响研究，在土耳其安卡拉Abdurrahman Yurtaslan肿瘤培训与研究医院普外科开展。研究回顾性审查了2015年1月1日至2026年6月30日期间接受原发性浸润性乳腺癌手术的连续患者常规临床记录。研究方案于2026年5月23日获得该院伦理委员会批准，覆盖通过预设行政截止日期2026年6月30日的常规临床记录审查。无前瞻性患者入组、研究相关干预或常规临床护理变更。数据库于2026年6月30日后关闭，研究特定的资格验证、数据提取、去标识化、虚拟病例摘要制备、虚拟肿瘤委员会评估及统计分析随后在批准方案下进行。
研究采用的主要关键技术方法包括：
- 1.
配对两阶段虚拟肿瘤委员会评估设计：每例符合条件的患者由六人虚拟肿瘤委员会（乳腺/普外科、肿瘤内科、放疗科）分两阶段评估。第一阶段隐匿SLNB病理（腋窝描述为临床和超声淋巴结阴性，病理淋巴结状态为pNx），独立记录推荐并评分置信度（5点Likert量表），经讨论确定多学科共识推荐后电子锁定。六周洗脱期后，病例重新编码并以新随机顺序呈现，第二阶段披露SLNB发现（受累前哨淋巴结数量、最大转移沉积尺寸和类别、淋巴结外扩展），但后续补充腋窝清扫结果仍隐匿。两阶段均使用相同结构化响应表，按当代治疗标准评估。
- 2.
多领域结构化推荐分类系统：推荐系统涵盖基因组检测（不需要/推荐/不确定）、细胞毒性化疗（推荐/不推荐/依基因组检测结果而定）、内分泌治疗（标准疗程/考虑延长/禁忌）、辅助CDK4/6抑制（推荐/不推荐/不确定）、放疗（省略/部分乳房照射/全乳照射/全乳照射+区域淋巴结照射）及进一步腋窝管理（无/腋窝放疗/补充腋窝淋巴结清扫/需进一步评估）等临床领域。
- 3.
严格定义的资格标准和终点规则：主要终点定义为至少一个确定性治疗推荐（化疗或CDK4/6抑制剂在“不推荐”与“推荐”间转变，或放疗在省略、部分乳房照射、全乳照射、全乳照射+区域淋巴结照射间改变）的转变，每例患者计一次。扩展决策影响终点包括主要终点事件、基因组检测推荐类别改变，或条件性化疗/不确定CDK4/6抑制剂推荐的解决。从“等待基因组检测”到确定性推荐的转变作为次要结局单独分析。
- 4.
统计分析方法：使用Wilson置信区间报告决策影响率和隐匿淋巴结疾病患病率；McNemar精确检验、Stuart–Maxwell检验评估配对转变；Fleiss' κ评估观察者间一致性；Wilcoxon符号秩检验比较决策置信度；Firth惩罚逻辑回归评估SLNB前因素（年龄、临床肿瘤尺寸、核心活检分级）与管理改变信息的相关性。
- 5.
多项敏感性分析：严格术后确认低风险亚组（369例）、将pN0(i+)与淋巴结阴性合并、基因组结果可用性（可解释结果在两阶段相同展示）、按治疗年代（2015–2020 vs. 2021–2026）比较决策改变率、排除50–64岁接受放疗省略或部分乳房照射推荐患者的分析。
三、研究结果
队列特征与隐匿淋巴结疾病负担：3684例手术患者经顺序排除后，412例构成主要研究队列。平均年龄65.0±7.7岁，52.2%年龄≥65岁；中位临床肿瘤尺寸14 mm（IQR 10–17 mm）；63.3%核心活检为2级；中位Ki-67为14%（IQR 8–21%）。任何隐匿性前哨淋巴结肿瘤沉积检出46例（11.2%；95% CI 8.5–14.6%），包括7例孤立肿瘤细胞（1.7%）、13例微转移（3.2%）和26例宏转移（6.3%）。微转移或宏转移累及共39例（9.5%）。有淋巴结沉积患者中，82.6%有1枚受累前哨淋巴结，13.0%有2枚，4.3%有3枚；13.0%存在淋巴结外扩展。
主要终点：决策改变率：SLNB病理披露在28/412例患者（6.8%；95% CI 4.7–9.6%）中产生至少一次确定性系统治疗或放疗推荐改变，相当于每14.7例SLNB操作产生一次管理改变推荐（95% CI 10.4–21.1）。28例受影响患者中26例（92.9%）为治疗升级，2例（7.1%）为降级。17例单领域改变，8例双领域改变，3例同时改变化疗、CDK4/6抑制剂和放疗推荐。放疗推荐改变22例，CDK4/6抑制剂推荐改变13例，确定性化疗推荐改变7例。辅助CDK4/6抑制推荐从节点隐匿评估时的2例（0.5%）增至披露后的15例（3.6%），包括13例新推荐、无撤回。扩展决策影响终点在43例（10.4%；95% CI 7.8–13.8%）中达成。
基因组检测推荐变化：基因组检测推荐类别在32例（7.8%）中改变，包括15例转入“推荐”类别、10例转出、7例在“不需要”与“不确定”间转变。推荐检测患者数从第一阶段96例增至第二阶段101例，86例两阶段均获推荐。
放疗转变：放疗推荐改变22例（5.3%），20例升级、2例降级。区域淋巴结照射（RNI）新推荐12例（2.9%）：11例从全乳照射转为全乳照射+RNI，1例从部分乳房照射转为全乳照射+RNI。其余8例升级涉及乳房照射：6例从部分转为全乳照射，2例从省略转为全乳照射。2例降级均发生在病理淋巴结阴性患者。整体放疗分布阶段间差异显著（Stuart–Maxwell χ2=15.49，3自由度，p=0.001）。
腋窝管理：淋巴结披露导致10例（2.4%）推荐主动附加腋窝治疗，包括8例腋窝放疗和2例补充腋窝淋巴结清扫；另有3例推荐额外影像或病理评估。
淋巴结负担与决策改变的关系：治疗改变在366例pN0患者中2例（0.5%）、7例孤立肿瘤细胞中0例、13例微转移中6例（46.2%）、26例宏转移中20例（76.9%）（p<0.001）。总体而言，SLNB披露在46例任何淋巴结沉积患者中改变治疗26例（56.5%），在39例微转移或宏转移患者中改变26例（66.7%）。pN0患者的2项改变均为放疗降级。
观察者间一致性与决策置信度：淋巴结披露后，基因组检测、化疗、CDK4/6抑制和放疗的观察者间一致性增加，进一步腋窝管理百分比一致性从96.8%略降至95.6%。Fleiss' κ增幅最大见于CDK4/6抑制推荐和放疗类别。无需裁决的共识在节点隐匿阶段389例（94.4%）和披露阶段400例（97.1%）中达成。中位病例级决策置信度从披露前3.7（IQR 3.3–4.0）增至披露后4.2（IQR 3.8–4.5），Hodges–Lehmann中位配对差异0.50点（95% CI 0.42–0.58；p<0.001）。
回归分析与敏感性分析：Firth惩罚逻辑回归显示，临床肿瘤尺寸每增加5 mm与管理改变信息相关（调整OR 1.58；95% CI 1.07–2.37；p=0.023），年龄和核心活检分级无显著关联。Ki-67在完整病例敏感性模型（366例、25事件）中无独立关联（调整OR每5个百分点1.10；95% CI 0.96–1.26；p=0.170）。严格术后确认低风险队列（369例）中，主要终点发生率21例（5.7%；95% CI 3.8–8.5%）。将pN0(i+)与淋巴结阴性合并不改变淋巴结负担亚组发现。基因组结果两阶段相同展示时，主要终点25例（6.1%），与主分析28例（6.8%）相似。2015–2020与2021–2026治疗年代决策改变率相似（6.5% vs. 7.0%；p=1.000）。
四、讨论与结论
讨论总结：本研究的6.8%主要决策影响率处于既往研究范围之内，但反映的是实际配对多学科推荐而非算法定义的资格或实际治疗。与SOUND和INSEMA试验评估省略腋窝手术的肿瘤学安全性不同，本研究评估淋巴结信息对多学科决策的增量效应，因此6.8%的决策改变率不能解释为省略SLNB将导致不良肿瘤学结局的患者比例。放疗是最常受影响的领域，12例新推荐RNI与8例涉及乳房照射的升级需区分：淋巴结转移检测可能使患者不适合部分乳房照射，但并非每例都需RNI。化疗影响有限，与绝经后激素受体阳性/HER2阴性疾病中肿瘤生物学日益优先于解剖淋巴结分期一致。CDK4/6抑制推荐从2例增至15例，反映了abemaciclib（monarchE队列1框架）和ribociclib（NATALEE框架）不同资格标准，但符合资格并不等于推荐治疗或证明获益。附加腋窝治疗推荐仅10例（2.4%），与当代腋窝降阶梯一致。淋巴结披露增加决策置信度和一致性，但临床医生置信度并非以患者为中心的结局，需与SLNB相关发病率和附加治疗潜在不良效应相权衡。研究优势包括基于分母的全队列分析、多领域评估和配对设计；局限性包括单中心回顾性、反事实推荐而非前瞻性观察、两阶段同一专家参与的潜在回忆和锚定效应、按当代标准重新评估历史病例、复合终点赋予不同临床幅度改变同等权重、事件数限制模型复杂度且需外部验证。
结论翻译：总之，在符合研究定义的源自2025年ASCO省略路径的临床病理和影像标准的绝经后患者中，前哨淋巴结病理使确定性辅助治疗推荐在超过90%的患者中保持不变。然而，淋巴结信息在约每15例患者中产生1例临床有意义的推荐改变，主要通过放疗野选择和CDK4/6抑制剂考量而非常规化疗实现。改变治疗管理的信息高度集中于微转移或宏转移疾病患者，且随临床肿瘤尺寸增大而更频繁。这些发现支持选择性、多学科实施SLNB省略，而非普遍省略或常规分期。需要采用独立专家组并将推荐改变与实际治疗、患者报告结局、复发和生存相关联的多中心前瞻性研究，以确定SLNB提供的增量信息是否转化为净临床获益。
