《Diagnostics》：Quantitative 3-Dimensional Characterization of Aortic and Carotid Artery Tortuosity in Mucopolysaccharidosis Type IVa: An Exploratory Comparative Imaging Study
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背景/目的：黏多糖贮积症Ⅳa型（MPS Ⅳa）已有血管受累的相关报道，但主动脉与颈动脉的形态学特征尚未得到全面表征。本研究旨在利用对比增强三维（3D）磁共振（MR）血管成像技术，定量评估主动脉与颈动脉的迂曲度及扭结情况。方法：在这项回顾性探索性对比影像学研究中
背景/目的：黏多糖贮积症Ⅳa型（MPS Ⅳa）已有血管受累的相关报道，但主动脉与颈动脉的形态学特征尚未得到全面表征。本研究旨在利用对比增强三维（3D）磁共振（MR）血管成像技术，定量评估主动脉与颈动脉的迂曲度及扭结情况。方法：在这项回顾性探索性对比影像学研究中，6例确诊MPS Ⅳa的患者接受了具有临床指征的主动脉及主动脉上血管3D MR血管成像检查；其中2例因运动伪影被排除，最终纳入4例患者进行分析。由两名放射科医师独立评估血管扭结与迂曲情况。作为对照，研究回顾性纳入12例年龄与性别匹配、无明确血管异常记录的多发伤患者，采用计算机断层扫描血管成像进行评估。结果：全部4例MPS Ⅳa患者均表现为降主动脉多处扭结位点，以及颈总动脉与颈内动脉迂曲度增加。主动脉迂曲指数范围为2.01～2.68。颈动脉迂曲指数亦升高，以颈内动脉尤为显著。与对照组相比，MPS Ⅳa患者各项评估的迂曲指数均持续偏高（探索性p = 0.001）。尽管存在多处主动脉扭结位点，但未观察到明显的解剖性管腔狭窄。结论：本探索性研究提供了定量证据，表明在一个样本量小且高度选择的MPS Ⅳa队列与外部影像对照之间存在主动脉与颈动脉几何形态的差异。尚需采用统一影像学方案并开展纵向随访的更大规模研究，以评估上述发现的患病率、疾病特异性因果关系及临床意义。
研究背景：黏多糖贮积症Ⅳa型（MPS Ⅳa，Morquio–Brailsford综合征；OMIM 253000）是一种罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病，由N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（GALNS）缺陷所致，导致糖胺聚糖（GAGs）硫酸角质素（KS）与硫酸软骨素-6（C6S）降解受阻，未降解的GAGs在组织细胞外基质中蓄积，引起特征性全身骨骼发育不良与结缔组织异常。该酶由位于染色体16q24.3的GALNS基因编码，迄今已鉴定出多达450种致病性变异，多为私人变异，且多数缺乏明确的基因型-表型相关性。MPS Ⅳa临床表现谱广泛，从经典早发型到衰减晚发型不等，患者出生时通常表现正常，超过70%在出生后前三年内出现骨骼发育不良征象，早期症状主要包括生长停滞导致侏儒症、鸡胸与脊柱后凸侧弯等胸部畸形，以及膝外翻与髋外翻，其他典型表现包括齿突发育不良、肋骨外翻、关节僵硬与过度活动及步态异常，非骨骼表现包括听力与视力损害、脊髓压迫以及呼吸与心脏疾病。重型患者常难以存活至第二至第三个十年，主要死于呼吸功能不全，轻型患者有存活至第七个十年的报道。MPS Ⅳa报道的心血管问题包括心脏瓣膜病、左心室肥厚、主动脉根部扩张、冠状动脉硬化及心率增快。尽管MPS Ⅳa中已有血管形态改变的报道，尤其涉及椎基底动脉与头臂动脉，但既往研究主要集中于特定血管区域或血管解剖与气道狭窄的关系，对全主动脉及颅外颈动脉进行三维定量评估并与年龄、性别匹配对照进行比较的研究仍有限。因此，研究人员旨在利用3D MR血管成像定量主动脉与颈动脉的迂曲度与扭结情况，并将迂曲指数与年龄、性别匹配的外部影像对照组进行比较；鉴于符合条件患者数量少，分析被视为探索性。
研究人员开展了什么研究与结论：这是一项回顾性探索性对比影像学研究，纳入2015年在美因茨大学医学中心代谢科门诊随访、经酶学和/或基因学确诊并接受临床指征性主动脉及主动脉上血管MR血管成像的6例MPS Ⅳa患者，其中2例因运动伪影被排除，最终4例可评估。由于记录中无健康受试者的MR血管成像资料，研究采用无明确血管损伤或异常记录、年龄与性别匹配的多发伤患者作为外部影像对照，患者接受MR血管成像而对照接受CT血管成像，因此组间比较为探索性。研究结论为：在这项探索性对比影像学研究中，4例可评估的MPS Ⅳa患者与年龄、性别匹配的对照相比，表现出显著的主动脉与颈动脉迂曲及扭结；这些发现扩展了既往关于MPS Ⅳa血管形态异常的观察，并提出大血管几何形态改变可能构成其更广泛血管表型的假说；但样本量小、患者与对照使用不同影像学方法以及严重骨骼发育不良的潜在影响限制了因果解释，上述发现的患病率及临床或血流动力学意义仍不确定，数据不足以确立专门血管影像检查的指征或间隔；尚需更大规模、最好是多中心的纵向研究来确定MPS Ⅳa血管迂曲的患病率、进展及临床相关性，并识别可能从专门血管影像检查中获益的患者；对比增强3D MR血管成像提供了一种无辐射的血管形态表征手段，对于无需相关运动或镇静即可完成检查的患者更为可取。
主要关键技术方法（不超过250字）：研究人员采用1.5T磁共振扫描仪行对比增强3D扰相梯度回波序列MR血管成像，覆盖全主动脉及至颅底的主动脉上血管，经试验性团注确定个体延迟后按体重调整剂量注射钆特酸；由两名放射科医师独立评估主动脉（自瓣环至髂动脉分叉）及颈总、颈内动脉的扭结与迂曲，测量最显著扭结角度并按Saba等分类对颈动脉扭结分级，采用研究特异性 adapted 阈值（角度<120°）定义主动脉非生理性扭结，测量扭结处降主动脉最小横截面积（CSA）并与相邻节段最大CSA比较，分别按Franken等与Choudry等的方法计算主动脉与颈动脉迂曲指数；对照为2015—2019年间256层CT扫描仪采集的12例多发伤患者CT血管成像，采用分团注射技术覆盖全躯干与颈部，测量方法与之类推；统计学采用SPSS进行描述性统计、Mann–Whitney U检验比较迂曲指数，并以组内相关系数（ICC）评估观察者间一致性。样本队列来源为美因茨大学医学中心代谢科门诊随访的MPS Ⅳa患者及外部多发伤影像对照。
研究结果：（1）患者特征：4例可评估患者均为男性，MR血管成像时年龄17.63 ± 4.44岁（范围12.7～22.4岁），均为重型MPS Ⅳa表型，身高96～103 cm；心血管表现包括1例动脉性高血压伴窦性心动过速、1例主动脉瓣狭窄、1例主动脉瓣关闭不全，第4例无心血管症状报告；3例患限制性肺疾病，其中1例合并阻塞性睡眠呼吸暂停。（2）影像数据评估：所有MPS Ⅳa患者均检出异常血管走行，2例存在双颈动脉干，1例左颈动脉球扩张，1例主动脉弓及主动脉上干无异常；所有患者均表现为降主动脉多处扭结，每人最多5处，未导致有意义的主动脉狭窄；所有患者均存在颈动脉扭结，最严重扭结角度见于颈内动脉。主动脉迂曲度为2.01～2.68，超过Franken等报道的参考均值±标准差范围1.72～1.92；颈总与颈内动脉迂曲指数在描述性上亦高于已发表参考值，右颈总动脉1.22～1.47（参考范围1.0～1.2），左颈总动脉1.32～1.66（参考范围1.01～1.21），右颈内动脉1.62～2.12（参考范围1.1～1.3），左颈内动脉1.61～1.71（参考范围1.09～1.29）；有最低残余GALNS活性与无酶活性患者之间迂曲指数无一致差异，但队列过小无法有意义地评估基因型或酶活性关联。（3）患者与对照比较及观察者间一致性：纳入12例男性对照，年龄17.8 ± 4.17岁（范围12～22岁，与MPS Ⅳa患者比较p = 0.77）；观察者间一致性良好至优秀，主动脉ICC为0.954（95%置信区间[CI]：0.871～0.984，p < 0.001），右颈总动脉0.969（95% CI：0.916～0.989，p < 0.001），右颈内动脉0.905（95% CI：0.697～0.968，p < 0.001），左颈总动脉0.886（95% CI：0.699～0.959，p < 0.001），左颈内动脉0.882（95% CI：0.626～0.96，p < 0.001）。
讨论部分总结：本研究旨在利用3D MR血管成像阐明MPS Ⅳa患者主动脉与颈动脉的改变。不同MPS动物模型已报道多种心血管异常，不同MPS类型患者中已有主动脉壁增厚、主动脉僵硬、主动脉缩窄、主动脉根部扩张、动脉瘤及冠状动脉疾病报道，组织学检查亦显示这些患者颈动脉内中膜厚度增加。在这一探索性比较中，MPS Ⅳa队列的迂曲指数高于年龄与性别匹配的影像对照，且主动脉与颈动脉观察到多处扭结位点；鉴于仅4例患者可评估且患者与对照组采用不同影像方法，这些组间差异应谨慎解释。值得注意的是，本研究中对照的TI值低于Franken等与Choudry等报道的数值，部分可能归因于本队列较年轻的年龄范围。研究人员观察到每例患者最多5处主动脉扭结位点以及颈动脉扭结，最显著的颈动脉成角位于颈内动脉。Tanyildizi等证明多数MPS Ⅳa患者椎基底动脉迂曲与延长显著增加，Averill等报道95%患者存在头臂动脉迂曲以及主动脉弓（78%）与降胸主动脉（84%）频繁迂曲，这与Tomatsu等的发现一致，即气管狭窄是迂曲头臂动脉压迫的常见后遗症；结合上述椎基底动脉与头臂动脉血管异常的既往报道，本研究发现提示迂曲增加可能代表MPS Ⅳa更广泛的血管表现，但患病率与临床意义无法由本队列确定。降主动脉扭结位点存在解剖性狭窄，最小与最大CSA比值为0.60～0.89，相当于估计面积减少约11%～40%；已发表的生理学与模型研究提示更大的面积减少（>60%）可能与更显著的血流障碍相关，但这些发现不能直接外推至MPS Ⅳa，且本研究未直接评估血流动力学后果，所观察的CSA比值因此仅描述解剖性狭窄，不应被解释为支持或反对临床相关血流梗阻的证据。残余GALNS酶活性与迂曲指数之间未见一致的描述性模式，但队列过小无法进行有意义的基因型或酶活性关联评估；此外，一项体外表达研究报道残余GALNS活性低于野生型活性1%与重型MPS Ⅳa表型相关，而本研究纳入的4例患者酶活性均低于该阈值；以残余酶活性作为生化表型标志物还受两方面限制：酶活性为体外测定，且测定使用人工底物（4-甲基伞形酮）。MPS Ⅳa患者动脉迂曲与扭结的确切原因仍不完全清楚。一般而言，动脉迂曲与衰老、高血压及动脉粥样硬化导致的弹性丧失相关，但也可见于遗传性动脉病。MPS Ⅳa的血管改变被归因于主动脉相对于缩短胸廓的不平衡生长以及GAG在血管壁内沉积，但上述研究尚未评估支持该假说的组织病理学或分子标志物；然而，一例青少年MPS Ⅳa患者的尸检组织病理学检查显示主动脉内膜与中膜增厚，伴巨噬细胞浸润、C6S蓄积及弹性蛋白纤维破坏。弹性蛋白功能障碍与蛋白聚糖改变被认为影响MPS Ⅳa患者的动脉功能，这可能导致颈动脉弹性增加，与其他以颈动脉弹性降低为特征的MPS类型相反。近期研究还探讨了MPS Ⅳa中与心血管疾病相关的细胞外基质生物标志物，尽管这些发现并未直接确立本研究所观察迂曲的机制。在MPS Ⅳa大鼠模型中，未治疗动物表现为主动脉壁平滑肌纤维溶酶体扩张，超微结构检查伴主动脉纤维内电子透亮空泡；此外，继发于蓄积现象的免疫调节炎症过程已被证明参与MPS I动物模型的主动脉改变，但这些机制是否适用于MPS Ⅳa患者仍不清楚。总之，这些因素可能共同促进MPS Ⅳa患者主动脉及其他动脉扭结与迂曲的发生。血管异常的影像检查仍具挑战性，因为这些患者常因上气道梗阻、气管狭窄、限制性肺疾病及颈椎不稳而在仰卧位出现呼吸窘迫，尤其在使用镇静时；由于这些情况，本研究中6例患者有2例无法耐受MR检查，MR检查具有无辐射的一般优势，但存在检查时间较长且不能运动的缺点；鉴于其采集更快且尽管使用电离辐射，CT血管成像对于无法长时间保持不动的患者可能是替代选择，若怀疑狭窄需同时评估气管支气管系统时选择CT而非MRI亦是另一理由。尽管如此，在4例获得可评估MR影像数据的患者中，主动脉与颈动脉迂曲指数可被评估且观察者间一致性良好至优秀，据研究人员所知，这一发现在MPS Ⅳa患者文献中此前未被评估。与纳入Marfan综合征患者的Franken等研究相比，本研究ATI的观察者间一致性相似（ICC 0.955 versus 本研究0.954）；然而，尽管这些ICC支持研究方案下的测量可重复性，但并不能确立临床有效性或预后效用。当前指南推荐每3年进行心电图与超声心动图心脏筛查，但尚缺乏系统评估动脉异常（如主动脉或颈动脉形态）的具体建议；目前尚无将特定迂曲范围与心血管风险相关联的经验证ATI阈值适用于MPS Ⅳa，因此研究人员未按任意ATI分类对患者进行分层；MPS Ⅳa中颈动脉迂曲的临床意义亦不明确。本研究证明MPS Ⅳa患者颈动脉迂曲增加，与既往一篇描述广泛血管病的病例报告一致；然而，颈动脉迂曲对脑灌注及脑血管风险的潜在影响尚未在该病中被系统评估；在一般人群中，颈动脉迂曲与扭结被认为是脑血流动力学改变及脑血管病的潜在 contributing 因素，但近期一项系统综述发现特定颈部动脉迂曲模式与夹层之间的关联仍无定论，此外这些发现不能直接外推至MPS Ⅳa。本研究存在若干局限性：第一，仅4例患者可评估，均为男性且为重型表型，分析因此为探索性，无法确立人群患病率、疾病特异性因果关系或预后阈值；第二，尽管描述了扭结与迂曲方面的血管变异，但其对临床病程的影响仍不明确，因为未评估这些发现是否影响临床决策，需要长期随访研究评估血管改变随时间的进展，尤其关注动脉瘤或相关狭窄等并发症的潜在发生；MR血管成像检查于2015年进行并于数年后回顾性分析，因此发现反映单一历史时间点的血管形态，无系列影像可评估随时间进展；第三，4例MPS Ⅳa患者身材显著矮小（96～103 cm）且骨骼发育不良严重，胸廓缩短与骨骼解剖改变可能影响血管走行与几何参考距离，研究人员无法区分内在血管壁异常与骨骼畸形的继发性几何效应；多发伤对照患者身高无法回顾性获得，因此无法进行体型匹配或校正；此外，MPS Ⅳa患者接受MR血管成像而对照接受CT血管成像，空间分辨率、血管显示及图像重建的差异可能影响中心线提取与TI计算，无配对MR/CT检查，因此无法直接验证两种方法用于本特定全主动脉与颈动脉TI测量的可比性；最后，未直接评估血流动力学效应，近期一项系统综述同样认为基于影像的血管风险评估在MPS中的作用仍不明确。
研究结论翻译：在这项探索性对比影像学研究中，4例可评估的MPS Ⅳa患者与年龄和性别匹配的对照相比，表现出显著的主动脉与颈动脉迂曲及扭结。这些发现扩展了既往关于MPS Ⅳa血管形态异常的观察，并提出大血管几何形态改变可能构成其更广泛血管表型的假说。然而，样本量小、患者与对照使用不同影像学方法以及严重骨骼发育不良的潜在影响限制了因果解释。上述发现的患病率及临床或血流动力学意义仍不确定，本研究数据未能确立专门血管影像检查的指征或间隔。尚需更大规模、最好是多中心的纵向研究来确定MPS Ⅳa血管迂曲的患病率、进展及临床相关性，并识别可能从专门血管影像检查中获益的患者。对比增强3D MR血管成像提供了一种无辐射的血管形态表征手段，对于无需相关运动或镇静即可完成检查的患者更为可取。
