《Diagnostics》：Metachronous Gastric Metastasis of Hepatocellular Carcinoma Mimicking Early Gastric Cancer and Detected on Esophagogastroduodenoscopy: A Case Report and Literature Review
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背景：尽管肝细胞癌（HCC）的肝外转移常见于肺和骨，但以多发性小胃息肉形式初诊的HCC异时性胃转移极为罕见。病例介绍：一名62岁男性经腹部计算机断层扫描（CT）诊断为HCC，但患者仅接受间歇性治疗。15个月后，食管胃十二指肠镜（EGD）检查发现胃体中段和胃体下
背景：尽管肝细胞癌（HCC）的肝外转移常见于肺和骨，但以多发性小胃息肉形式初诊的HCC异时性胃转移极为罕见。病例介绍：一名62岁男性经腹部计算机断层扫描（CT）诊断为HCC，但患者仅接受间歇性治疗。15个月后，食管胃十二指肠镜（EGD）检查发现胃体中段和胃体下部存在多个0.3–0.6 cm的无蒂息肉；这些发现在既往检查报告中未见记录。显微镜下，胃活检标本显示肿瘤细胞具有明显的核异型性，呈小梁状和实性排列，并浸润胃黏膜。然而，胃黏膜中未见腺体上皮内瘤变迹象。免疫组化方面，肿瘤对HepPar-1和glypican-3呈阳性，对SALL4、细胞角蛋白（CK）7和CK20呈阴性，与原发性HCC的免疫表型一致。因此，胃息肉被诊断为HCC的异时性胃转移。患者接受索拉非尼治疗，但随访CT显示影像学疾病进展。他在诊断为HCC异时性胃转移3个月后死亡。结论：基于研究人员的经验，这一罕见病例可能有助于临床医生和病理学家避免将HCC胃转移误诊为伴肝样分化的原发性胃腺癌，并防止不恰当的治疗。对于HCC患者，即使新发现的胃息肉在内镜下表现良性，也应考虑进行活检以排除转移性受累。
研究背景：原发性肝癌在2020年全球最常见诊断癌症中居第六位，在癌症相关死亡原因中居第三位。肝细胞癌（HCC）是一种由慢性肝病或外源性暴露驱动的癌症，慢性肝病由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精相关性和非酒精性脂肪性肝炎以及若干影响肝脏的遗传性代谢疾病引起。HCC的肝外播散在30–75%的患者中可观察到，肺和骨是最常见的肝外转移部位。然而，HCC的胃肠道转移，尤其是胃部，极为罕见。当HCC累及胃肠道时，大多数病例源于直接连续性侵犯而非血行转移，胃肠道出血是常见的临床表现。一项重要的诊断考量是原发性胃肝样腺癌，其呈现肝细胞样形态并可能表达甲胎蛋白（AFP），该肿瘤还可能表达glypican-3（GPC-3）并伴肝转移，可能模拟HCC伴胃转移。当胃和肝脏病变同时存在时，这些重叠特征可使原发肿瘤部位的确定变得复杂，凸显了整合临床、影像学和组织病理学发现的重要性。研究人员报告了一例HCC胃转移的罕见病例，该病例在食管胃十二指肠镜（EGD）检查中作为多发性小胃息肉被偶然发现，说明了这一诊断挑战。
2020年8月，一名62岁韩国男性因常规健康检查中偶然发现的肝脏肿块就诊于研究人员所在医院。患者近期相对健康，无临床症状。有数年高血压病史，接受标准药物治疗。过去5年间，每次饮酒场合饮用半瓶至一瓶烧酒（韩国蒸馏酒精饮料，酒精度约18%），每周3次或以上。初始腹部和盆腔增强计算机断层扫描（CT）显示肝双叶多发大小不等的富血供肿块，最大者6.6 cm。除肝脏外，未观察到提示恶性肿瘤的异常发现。根据书面检查报告，常规健康检查期间进行的EGD和结肠镜检查未见异常发现。初步肝功能检查显示天冬氨酸氨基转移酶（AST）（64 U/L；正常≤37）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（108 U/L；正常≤41）、总胆红素（1.28 mg/dL；正常0.30–1.20）和γ-谷氨酰转移酶（γ-GTP）（250 U/L；正常9–40）水平升高。血清学检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗原免疫球蛋白G抗体阳性，但乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）阴性。初次就诊时血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平经实时定量聚合酶链反应测得为363,000 IU/mL。当时开始Viread（300 mg口服每日一次）抗病毒治疗。血清抗丙型肝炎病毒抗体亦为阴性。血清肿瘤标志物检测显示AFP和维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导蛋白（PIVKA-II）水平分别为6.8 ng/mL（正常≤8.1 ng/mL）和18,016.22 mAU/mL（正常0–40 mAU/mL）。肝脏磁共振成像（MRI）显示双叶弥漫分布多结节性HCC以及门管区及肝总动脉沿线淋巴结（LN）增大，提示转移性LN可能。基于影像学发现、PIVKA-II水平升高及患者潜在HBV感染，高度怀疑HCC，使用18号针（Stericut；TSK Laboratory，Tochigi，Japan）尝试超声引导下肝脏肿块活检。肝脏穿刺活检组织学显示中分化HCC。诊断后，患者拒绝HCC治疗，随后被告知疾病进展的可能性，但未提供特殊治疗。
诊断后4个月，患者于2020年12月接受首次常规经导管动脉化疗栓塞（TACE）。该操作使用10 mL碘化油（Lipiodol；Guerbet，Villepinte，France）和50 mg多柔比星（Ildong Pharmaceutical Co., Ltd.，Seoul，Republic of Korea）的乳剂，随后用可吸收明胶海绵颗粒（Cali-Gel；Alicon Pharm SCI&TEC Co., Ltd.，Hangzhou，China）栓塞。初始肝血管造影显示肝动脉-肝静脉分流，推测与肿瘤侵犯右肝静脉相关。然而，初始血管造影未发现动脉-门静脉分流。首次TACE后CT图像显示多处残留存活肿瘤，最大者10.2 cm，同时伴有正在吸收的血腹，提示HCC破裂。他于2021年2月接受第二次TACE。该次操作中间接门静脉造影显示无门静脉癌栓或离肝门静脉血流证据。第二次TACE后，CT显示多处残留存活肿瘤以及左肾上腺新结节（大小：1.2 cm）和右肝下区新结节（大小：0.7 cm）。系列CT复查显示轻度脾肿大和食管胃静脉曲张在初始TACE前已存在，随访期间无显著间期进展。此外，TACE后未发现令人信服的影像学证据表明门静脉高压加重。基于这些影像学发现，考虑患者为IV期疾病，于2021年3月开始使用仑伐替尼（Lenvima?，4 mg，三粒每日一次）治疗。为评估患者对仑伐替尼的反应，2021年5月27日行增强腹部CT，根据修改版实体瘤疗效评价标准（mRECIST）显示部分缓解。尽管观察到肝硬化、脾肿大和食管静脉曲张，但未发现腹水。
患者在之前一个月出现消化不良，于2021年11月接受EGD检查。EGD显示胃体中段前壁和大弯侧以及胃体下部后壁和小弯侧存在多个0.3–0.6 cm无蒂息肉，这些在15个月前在外院进行的既往EGD书面报告中未见记录。既往检查的图像无法获取以供审阅。这些息肉黏膜薄，具有明显的黏膜下血管模式。胃活检标本显微镜检查显示肿瘤细胞呈小梁状和实性排列，具有明显的核异型性并浸润黏膜内胃腺体。然而，胃黏膜中未观察到腺体上皮内瘤变迹象。
免疫组化（IHC）染色显示HepPar-1和GPC-3阳性，但SALL4、AFP、细胞角蛋白（CK）7和CK20阴性，与原发性肿瘤的免疫表型一致，确认了转移性HCC的诊断。由于CT显示无HCC直接侵犯，且无胃壁增厚或胃部突出性肿块病变，胃息肉被诊断为HCC的异时性胃转移。
2021年11月诊断为胃转移后，确认疾病进展，患者于2021年12月从仑伐替尼转换为索拉非尼（Nexavar?，400 mg每日两次）。2022年1月随访CT显示肝双叶强化病变大小和数量增加，右叶部分碘化油化结节内周围存活肿瘤增加，左肾上腺转移灶从1.0 cm增大至1.9 cm。这些发现表明影像学疾病进展，尽管未记录正式的mRECIST缓解类别。患者随后发生急性肾损伤，怀疑继发于脱水或肝肾综合征。其病情恶化，出现少尿、进行性腹胀和外周水肿。尽管使用特利加压素和静脉白蛋白双重治疗，肾功能持续下降，患者于2022年2月死亡，约在胃转移诊断后3个月。
讨论部分：HCC可表现为包膜、包膜外和血管侵犯以及肝内转移。HCC还可直接延伸超出肝包膜或在肿瘤破裂后产生腹膜转移。如前所述，HCC肝外转移最常累及肺、腹部LN和骨，与不良预后相关。然而，HCC累及胃肠道极为罕见。大多数报道病例源于直接侵犯，内镜特征类似晚期癌。血行转移至胃肠道也有报道。研究人员患者EGD显示多发性小无蒂息肉提示血行播散。Wu等回顾了48,473例实体恶性肿瘤患者的医疗记录，仅发现6例（0.01%）HCC胃转移。在该研究中，所有6例患者均在原发性HCC切除后检出胃转移，平均间隔33.8个月，6例中4例表现为黑便。相比之下，研究人员患者在原发HCC初次检出后15个月出现消化不良。Lin等报道2,237例HCC患者中仅5例（0.22%）累及胃。推测播散途径为直接侵犯3例、血行播散1例、未确定1例。Chen等报道396例HCC患者中仅3例（0.76%）累及胃。在Lin等报道的系列中，HCC累及胃在内镜下表现为黏膜下肿瘤、溃疡性肿瘤或穿透性溃疡。Sakumura等描述了一例HCC胃转移表现为胃角前壁小息肉伴明显血管标记，靛胭脂喷洒后边缘变清晰。其病例与研究人员病例说明HCC胃转移在EGD上可模拟早期胃癌，免疫组化染色有助于确立正确诊断。
已提出若干假说解释HCC累及胃肠道，包括（1）TACE和/或经导管动脉栓塞（TAE）后直接侵犯胃肠道，（2）肿瘤癌栓经门静脉系统血行播散，（3）腹腔内种植。研究人员患者在因消化不良行EGD前接受了两次TACE。然而，这一时间关联不能确立TACE与胃转移之间的因果关系。胃转移可能反而反映患者晚期多灶性HCC的自然进展。TACE相关门静脉压力变化促进血行播散的可能性仍属推测，因为研究人员患者中无直接证据支持该机制。
值得注意的是，胃肝样腺癌在形态上类似HCC。该肿瘤可能产生AFP并显示IHC AFP免疫反应性。胃肝样腺癌以年龄较大和侵袭性临床病程为特征，包括血管侵犯和肝转移。因此，胃肝样腺癌肝转移可被误诊为HCC。此外，GPC-3在肝样、透明细胞和产AFP胃癌、卵黄囊瘤和HCC中表达。因此，当肝和胃同时发现肿块时，即使患者有潜在乙型肝炎病毒感染，也需鉴别胃肝样腺癌与HCC。SALL4可作为诊断性IHC标志物区分胃肝样腺癌与HCC。在一项338例胃腺癌与60例HCC的比较研究中，SALL4在60例HCC中显示完全阴性表达。然而，SALL4表达也有报道见于与侵袭性表型相关的祖细胞样HCC亚型。在研究人员病例中，AFP水平在正常范围内，而PIVKA-II水平显著升高，且HCC在任何胃病变记录之前已诊断。此外，肝脏和胃标本对AFP和SALL4均为阴性。基于这些发现，研究人员得出结论患者为HCC异时性胃转移。然而，执行EGD的临床医生应考虑广泛的鉴别诊断，因为胃癌可表现为小胃息肉。
总之，研究人员呈现了一例在EGD中偶然发现的HCC异时性胃转移病例，EGD显示多发性小胃息肉。
结论部分翻译：基于研究人员的经验，这一罕见病例可能有助于临床医生和病理学家避免将HCC胃转移误诊为伴肝样分化的原发性胃腺癌，并防止不恰当的治疗。对于HCC患者，即使新发现的胃息肉在内镜下表现良性，也应考虑进行活检以排除转移性受累。
