《Diagnostics》：Neural Representation of the Coding of Language and Speech in Children with Congenital Toxoplasmosis
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目的：被诊断为先天性弓形虫病（congenital toxoplasmosis，CT）的儿童即使不存在直接听力损失，其中枢听觉神经系统功能障碍的风险亦显著增加，这可能影响其听觉技能与语言发育。因此，本研究探讨了CT儿童的言语及语言电生理指标是否受
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目的：被诊断为先天性弓形虫病（congenital toxoplasmosis，CT）的儿童即使不存在直接听力损失，其中枢听觉神经系统功能障碍的风险亦显著增加，这可能影响其听觉技能与语言发育。因此，本研究探讨了CT儿童的言语及语言电生理指标是否受到影响。方法：本前瞻性纵向队列研究招募了13名确诊为CT的儿童（CT组）和25名正常发育儿童（对照组）。受试者在三个发育阶段接受频率跟随反应（frequency-following response，FFR）记录：阶段1（S1）覆盖出生后第1至第3个月；阶段2（S2）为第6至第10个月；阶段3（S3）为4至6岁，但该阶段失访率严重（>50%）。在S3阶段，同时进行了语言和言语发育评估。结果：FFR各成分与表达性语言评估之间的逻辑回归分析未显示显著差异，但剩余儿童样本量较小，统计效力受限。FFR各成分在不同阶段之间或组别之间均无显著交互作用（p > 0.05）。主效应分析显示，与对照组相比，先天性弓形虫病儿童在波A（β = 0.38 ms，95% CI [0.11, 0.65]，p = 0.008）、波F（β = 0.46 ms，95% CI [0.01, 0.91]，p = 0.048）和波O（β = 0.87 ms，95% CI [0.40, 1.34]，p < 0.001）上表现出显著延长的潜伏期。结论：研究结果表明，确诊为CT的儿童在FFR中表现出波A、F和O潜伏期延长以及斜率值降低，提示其从出生后最初几个月至幼儿期即存在神经性言语声编码损伤，且该损伤与评估阶段无关。尽管FFR潜伏期未能预测表达性语言结局，但所有在S3阶段接受评估的CT组儿童均呈现语言和/或言语改变，提示先天性弓形虫病与言语发育之间可能存在关联。鉴于该阶段评估的儿童数量较少，此为初步发现，有待更大样本的纵向研究进一步验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
先天性弓形虫病（congenital toxoplasmosis，CT）是由弓形虫（Toxoplasma gondii）经胎盘垂直传播引起的先天性感染，与梅毒、风疹、巨细胞病毒和疱疹病毒并列为最常见的先天性感染之一，也是新生儿发病和死亡的重要病因，尤其在拉丁美洲等热带地区构成重大公共卫生挑战。尽管CT患病率较高，但约90%感染新生儿缺乏临床症状，多数孕妇也无明显临床表现，诊断主要依赖血清学检测和新生儿临床评估。CT患儿常出现眼科和/或神经系统改变，可见于60%–80%的病例，包括颅内容积改变、脑室扩张、颅内钙化和惊厥等，并存在远期后遗症风险。
在听觉方面，CT感染已被确认为听力损伤的风险指标。既往研究报道CT与外周听力损失、感音神经性听力损失以及轻至中度听力损失相关。更重要的是，多项研究提示CT儿童与正常发育儿童在中枢听觉神经系统功能上存在差异，包括脑干测试改变风险升高、听觉技能行为和语言发育异常等。然而，CT对复杂声音编码（尤其是言语声）的影响及其与早期语言发育的关系，此前研究尚不充分。频率跟随反应（frequency-following response，FFR）作为一种反映脑干水平言语声编码功能的电生理指标，在听力阈值正常的情况下仍可揭示亚皮层听觉处理异常。因此，本研究旨在探究CT儿童与正常发育儿童在三个发育阶段（从出生后最初几个月至6岁）FFR指标的差异，并进一步探讨FFR发现与学龄前语言和言语结局之间的关联。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为前瞻性纵向比较队列研究，于2018至2019年间从巴西南里奥格兰德州中部一家公立医院的新生儿听力筛查项目和CT儿童听力语言随访门诊招募受试者。最终样本包括13名确诊CT儿童（CT组）和25名正常发育儿童（对照组），所有受试者均通过巴西统一卫生系统（SUS）接受医疗保健。CT诊断依据新生儿血清学检测（IgM和/或IgA抗体）及12月龄时持续存在的特异性IgG抗体确认，辅以血液学、脑脊液分析、头颅CT或超声等检查。CT组儿童自出生起接受磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和亚叶酸联合治疗1年。
研究采用以下关键技术方法：（1）FFR记录：使用Intelligent Hearing Systems SmartEP设备，以40 ms的/da/音节、80 dBnHL强度单耳刺激右耳，记录三个发育阶段的FFR，分析波V、A、C、D、E、F、O的绝对潜伏期及V–A复合波斜率；（2）语言和言语评估：在S3阶段由对分组设盲的言语治疗师使用语言发育评估2（ADL-2）工具评估接受性和表达性语言，并辅以接受性词汇测试、儿童命名测试、音韵评估工具（INFONO）及辅音正确百分比（PCC）评估言语声障碍严重程度；（3）统计分析：采用线性混合效应模型（含组别、发育阶段固定效应及受试者随机截距），逻辑回归模型分析FFR与语言变量的关联，非正态分布变量采用Mann–Whitney和Wilcoxon检验。
三、研究结果
FFR潜伏期的组间差异：主效应分析显示，CT儿童在波A（β = 0.38 ms，95% CI [0.11, 0.65]，p = 0.008）、波F（β = 0.46 ms，95% CI [0.01, 0.91]，p = 0.048）和波O（β = 0.87 ms，95% CI [0.40, 1.34]，p < 0.001）上表现出较对照组显著延长的潜伏期。而波V、C、D、E以及A–D和A–O峰间期在组间无显著差异。所有FFR指标均未发现显著的组别与发育阶段交互作用（p > 0.05）。
FFR潜伏期的发育轨迹：与S1相比，S2阶段波V（β = ?0.64 ms，p < 0.001）、A（β = ?0.65 ms，p < 0.001）、D（β = ?0.83 ms，p = 0.001）、E（β = ?0.71 ms，p = 0.007）、F（β = ?0.79 ms，p = 0.001）和O（β = ?0.84 ms，p = 0.003）潜伏期显著缩短。S3阶段波V（β = ?0.58 ms，p < 0.001）、A（β = ?0.62 ms，p < 0.001）和D（β = ?0.76 ms，p = 0.004）潜伏期仍较基线显著缩短，而A–O峰间期显著延长（β = 0.91 ms，95% CI [0.29, 1.54]，p = 0.005）。这些纵向轨迹反映了特定FFR成分随年龄的神经成熟变化，而CT组的损伤局限于波A、F和O。
斜率测量：组别与阶段之间无显著交互作用（p = 0.120），但组间差异显著（p < 0.010），CT组V–A复合波斜率值显著低于对照组，提示CT可能影响儿童期言语声编码，且该影响不随发育阶段而改变。
语言和言语评估结果：由于S3阶段严重失访（两组失访率均超过50%），统计效力受限。FFR成分与表达性ADL-2评分的逻辑回归模型未发现显著差异（p > 0.05）。然而，CT组中所有7名在S3阶段完成评估的儿童均呈现语言和/或言语改变：2名儿童存在语言障碍伴接受性和表达性词汇减少及严重言语声障碍（speech sound disorder，SSD），1名儿童表达性语言改变伴接受性词汇减少及轻中度SSD，其余4名中3名为轻中度SSD、1名为中度至重度SSD。相比之下，对照组6名完成评估的儿童在ADL-2接受性或表达性语言评估中均无显著改变，尽管其中2名仍在习得音素。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究为CT儿童在听力阈值正常的情况下仍存在言语声神经编码功能损伤提供了新的证据。具体而言，CT组在波A、F和O的绝对潜伏期延长及斜率降低，提示其对辅音/d/和元音/a/的编码均存在困难，反映在处理快速短暂声音和具有周期性与谐波结构的声音方面均有障碍。波A延长提示CT儿童在编码短时程声音方面可能存在困难；波F延长反映元音周期性和谐波结构编码受损；波O（偏移反应）延长则影响言语的时间感知。斜率降低与既往在学习和语言障碍儿童中观察到的改变一致，提示CT儿童在整个幼儿期可能存在复杂声音编码缺陷。研究人员强调，尽管FFR潜伏期未能预测表达性语言结局，但CT组所有完成S3评估的儿童均呈现语言和/或言语改变，提示早期复杂声音编码损伤可能与后期语言和言语困难相关，此假设需在更大样本中验证。研究还讨论了FFR作为识别语言和言语障碍风险儿童潜在工具的临床价值，以及CT儿童听力健康监测应超越外周听力评估、纳入中枢听觉神经系统功能和语言言语评估的必要性。局限性包括样本量随研究进程减少（尤其S3阶段）、CT组临床和医学特征表征有限，以及失访可能非随机导致组间差异被低估或高估。
研究结论：研究结果表明，确诊为CT的儿童在FFR中表现出波A、F和O潜伏期延长以及斜率值降低，提示其从出生后最初几个月至幼儿期即存在神经性言语声编码损伤，且该损伤独立于评估阶段。尽管FFR潜伏期未能预测表达性语言结局，但所有在S3阶段接受评估的CT组儿童均呈现语言和/或言语改变，提示先天性弓形虫病与言语发育之间可能存在关联。鉴于该阶段评估的儿童数量较少，此为初步发现，有待更大样本的纵向研究进一步验证。
