跨王国群体感应：驱动白色念珠菌与金黄色葡萄球菌协同致病机制的解析

《Journal of Oral Microbiology》：Cross-kingdom quorum sensing: mechanisms driving Candida albicans and Staphylococcus aureus synergistic pathogenesis

　　

背景：金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）与白色念珠菌（Candida albicans）共感染是一种普遍且具有重要临床意义的多微生物挑战，其结局可能较单微生物感染更差。新出现的证据表明，二者的协同致病性由群体感应（QS）相关互作及其他跨王国互作所塑造。目的：总结关于金黄色葡萄球菌agr群体感应系统与白色念珠菌法尼醇（farnesol）信号通路相关跨王国互作及其对多微生物致病性贡献的现有证据。设计：本叙述性综述综合了金黄色葡萄球菌与白色念珠菌互作中QS相关、代谢、环境、结构及宿主介导机制方面的现有证据。结果：细胞外pH调节、核糖代谢、混合生物膜结构及法尼醇诱导的应激适应可调节细菌毒力与抗菌耐受性。此外，微生物信号与宿主先天免疫应答以双向方式相互作用，共同塑造感染结局。重要的是，白色念珠菌来源的群体感应分子被金黄色葡萄球菌特定QS受体直接识别尚未得到证实。结论：靶向QS及抗黏附/抗毒力策略可能提供治疗机会，但其疗效仍需在宿主相关的口腔及全身感染模型中进一步验证。关键信息：QS相关、代谢、环境、结构及宿主介导的互作共同促成金黄色葡萄球菌与白色念珠菌在多微生物感染中的协同致病性。agr的代谢调控、环境修饰、混合生物膜互作及法尼醇介导的效应代表了机制上不同的跨王国互作形式，不应全部等同于直接QS信号传导。靶向QS相关及双物种致病性互作可能提供治疗机会，但需在宿主相关的口腔及全身感染模型中进一步验证。

引言部分指出，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）与白色念珠菌（Candida albicans）共感染是重要的多微生物临床挑战。二者作为人类共生微生物群中的机会性致病菌，常定植于重叠的宿主生态位（如口腔、皮肤及植入性医疗器械），尤其在免疫受损个体中建立混合感染。临床流行病学数据显示，20%的白色念珠菌血流感染为多微生物感染，其中金黄色葡萄球菌是第三频繁共分离的细菌物种。这种共存可通过多种交叉对话形式改变两种微生物的毒力相关表型，包括增强金黄色葡萄球菌毒素产生以及改变白色念珠菌形态发生和细胞壁结构。同时，所形成的多微生物生物膜较单物种对照可表现出更大的生物量和增强的抗菌耐受性，而共感染相关的代谢适应可促进微生物存活和免疫逃逸。这些协同动态还可改变宿主免疫应答，导致感染持续、治疗困难以及实验模型中疾病严重程度和死亡率增加。值得注意的是，多种实验模型表明，金黄色葡萄球菌与白色念珠菌的协同致病性涉及金黄色葡萄球菌agr群体感应系统和白色念珠菌法尼醇介导的信号传导，以及其他代谢、环境、结构和宿主介导的互作。尽管QS相关交叉对话在塑造致病结局中具有重要作用，但支配这些跨王国互作的精确动态网络在文献中仍显零散。本综述阐述了涉及金黄色葡萄球菌agr系统和白色念珠菌法尼醇通路的互作，同时将QS相关调控与其他形式的跨王国互作区分开来，并强调其与生物膜重塑、代谢调控和氧化应激适应的联系。通过将这些机制见解与宿主免疫动态相结合，进一步讨论了新兴的QS靶向治疗策略，强调应对这些双物种感染治疗挑战的潜在途径。

综述方法与文献选择部分说明，本文为叙述性综述。文献检索主要在PubMed中进行，Web of Science作为补充数据库。检索更新于2026年9月14日，未设出版日期下限。主要检索词包括"Candida albicans""Staphylococcus aureus""quorum sensing""agr""accessory gene regulator""farnesol""cross-kingdom""interkingdom""biofilm""co-infection""coinfection""polymicrobial""metabolism""adhesion""virulence"和"host immunity"。针对综述涉及的特定主题进行了额外定向检索，包括AgrD/AIP成熟与MroQ、RNAIII介导的毒力调控、法尼醇信号传导、口腔共定植与义齿相关生物膜、口腔黏膜感染、宿主-微生物互作及QS相关治疗策略。检索词根据各数据库适当调整，并检查相关原始研究和综述的参考文献列表以识别额外出版物。研究选择基于其与白色念珠菌-金黄色葡萄球菌互作的机制、生态、临床或治疗方面或与解释这些互作所需的单个信号通路的相关性。优先使用原始研究支持机制性主张，而综述文章主要用于背景信息和识别额外文献。来自体外、离体、动物和人体研究的证据根据其实验背景加以考虑。重复记录、会议摘要和超出综述范围的出版物不予考虑。鉴于现有证据的机制广度和异质性，文献以叙述性方式综合，而非作为系统综述或荟萃分析。

口腔生态背景与临床相关性部分指出，口腔为白色念珠菌和金黄色葡萄球菌共存提供了多种生态机会。在义齿佩戴者中，两种微生物已在口腔黏膜和修复体表面同时被检出，且二者常从义齿性口炎患者的口腔黏膜中回收。在接受化疗的免疫受损儿童中，也记录了口腔MRSA-念珠菌属共定植。金黄色葡萄球菌可独立存在于口腔中，支持口腔作为鼻腔生态位之外的额外储库。口腔生态系统高度异质，包括不同的软组织栖息地和不可脱落的表面（如牙齿和可摘义齿）；后者为义齿相关生物膜积累和持续提供了有利生态位。口腔微生物群落进一步受动态营养可用性、唾液因子和局部pH条件塑造。口腔黏膜模型进一步显示，两种微生物均可侵入口腔组织并诱导炎症反应，尽管双重感染不一定较单物种感染放大这些反应。这些口腔生态特征为下文讨论的代谢、环境、结构和宿主介导的互作提供了临床相关环境，而人类口腔群落中的直接跨王国QS仍有待证实。

金黄色葡萄球菌与白色念珠菌的群体感应系统部分阐述，群体感应（QS）是一种核心的细胞间通讯机制，使微生物能够通过分泌、检测和响应称为自诱导物（AIs）的信号分子来调控种群密度依赖性基因表达。在AI积累浓度和随后的阈值依赖性响应驱动下，该过程协调微生物群落的集体行为，包括毒力因子分泌、生物膜形成、抗生素合成和环境适应。金黄色葡萄球菌主要的QS相关调控系统包括辅助基因调节（agr）系统、LuxS/AI-2系统和推测的RAP-TRAP系统。agr系统是参与毒力基因表达调控的主要QS通路，而LuxS/AI-2系统涉及信号传导和毒力调控，推测的RAP-TRAP系统被认为调节葡萄球菌基因表达和毒力相关行为。在基因组水平上，金黄色葡萄球菌agr系统由包含两个 divergent 转录单元RNAII和RNAIII的染色体 locus 编码，分别由P2和P3启动子驱动。RNAII（agrBDCA）操纵子编码4个核心组分：AgrB、AgrD、AgrC和AgrA。AgrD是AIP的前体肽。其C端尾部被膜结合蛋白酶AgrB切割，促进硫内酯环形成。MroQ在AIP成熟过程中介导N端前导序列切割。AgrB依赖性和MroQ依赖性加工共同生成成熟AIP，尽管肽成熟和输出的精确序列和偶联仍不完全明确。成熟胞外AIP被膜结合组氨酸激酶AgrC感知，而AgrA作为反应调节蛋白。达到阈值浓度后，AIP结合触发AgrC自磷酸化，随后磷酸转移至AgrA。磷酸化AgrA直接结合P2和P3启动子区域以分别激活RNAII和RNAIII转录，同时独立于RNAIII直接激活psmα和psmβ启动子。RNAII参与扩增agr信号的正反馈环路，而RNAIII作为agr系统的主要转录后效应器。它通过与靶mRNA的反义碱基配对调控毒力基因表达，从而控制核糖体结合位点的翻译起始。一个代表性例子是α-溶血素（hla）的翻译激活，其中RNAIII与5′ UTR的相互作用解除抑制性二级结构并促进核糖体进入。RNAIII还抑制表面相关蛋白如蛋白A。除直接转录后控制外，RNAIII还通过转录调节因子如Rot、SarT和SarS间接调节毒力。总体而言，该调控程序促进从表面相关定植因子表达向分泌性毒力因子产生的转变，这是agr介导毒力转换的标志。AgrC-AgrA信号与RNAIII介导调控的整合使得葡萄球菌毒力基因表达的协调控制成为可能。白色念珠菌是一种多态性真菌，利用QS分子调控形态发生、生物膜发育和与宿主的互作。白色念珠菌中表征最充分的QS分子包括法尼醇（一种倍半萜醇）和酪醇（一种芳香醇）。法尼醇（C₁₅H₂₆O；分子量222.36）仍是研究最广泛的真菌QS分子。法尼醇调节白色念珠菌生理学的多个方面，包括菌丝发育和生物膜形成，还可对宿主细胞产生有害效应。法尼醇生物合成与异戊二烯/甾醇生物合成途径相关，法尼基焦磷酸（FPP）作为其直接前体。Dpp3是一种由DPP3编码的异戊二烯磷酸磷酸酶，参与FPP向法尼醇的转化。DPP3敲除突变体产生的法尼醇较亲本菌株少约六倍，并在小鼠系统性念珠菌病模型中显示致病性降低；DPP3重建恢复了法尼醇产生和致病性。更新的遗传学证据表明，法尼醇积累和分泌受更广泛的转录网络调控，而其合成、分泌、调控和周转机制仍不完全清楚。

白色念珠菌-金黄色葡萄球菌共培养中黏附与生物膜形成的跨王国调控部分指出，金黄色葡萄球菌agr群体感应系统是生物膜发育的主要调节因子，参与生物膜成熟与分散之间的转换。在生物膜发育早期，相对较低的agr活性可能有利于细菌附着和生物膜形成，而agr激活增加与生物膜重塑和分散相关。随着细胞密度增加，agr激活部分通过诱导胞外蛋白酶（包括葡萄球菌蛋白酶）促进生物膜重塑，这些蛋白酶可降解生物膜基质的蛋白质成分。agr系统通过多种下游机制调控生物膜重塑，包括RNAIII依赖性调控和AgrA介导的酚溶性调节蛋白（PSMs）直接控制。AgrA直接激活编码PSMα、PSMβ和δ-毒素的基因。这些下游因子促进基质重塑和金黄色葡萄球菌细胞从成熟生物膜中释放。PSMs可能通过破坏基质相互作用促进生物膜分散，而PSM表达的空间变异促进特征性生物膜通道和脱落模式。然而，agr活性与生物膜形成之间的关系是情境依赖的，因为在某些条件下agr失活可增强生物膜形成，可能通过减少分散相关过程。与agr介导的细菌生物膜状态调控并行，法尼醇通过调节多种形态发生调控网络（包括Tup1-Nrg1阻遏系统和Ras1-cAMP-Efg1信号传导）抑制白色念珠菌丝化，从而调节真菌对生物膜结构的贡献。这些效应伴随菌丝相关基因如HWP1和RBT1表达降低。这种法尼醇介导的丝化抑制降低了菌丝相关黏附能力并损害白色念珠菌的结构发育。在多微生物环境中，这些效应可能进一步影响金黄色葡萄球菌-白色念珠菌生物膜结构和种间互作，尽管此类效应代表直接QS介导的跨王国信号传导还是间接生态后果仍有待澄清。法尼醇可以浓度依赖性方式影响金黄色葡萄球菌生长、生物膜相关行为和抗菌药物敏感性。在高浓度（>100 μM）下，法尼醇抑制金黄色葡萄球菌生长，损害细菌活力，并增强对几种抗生素的敏感性。它还可能抑制细菌脂肪酶活性，可能影响营养获取和定植相关性状。对细菌生理学的直接效应和通过真菌-细菌互作介导的间接效应均可能促成这些抑制作用。一方面，法尼醇抑制白色念珠菌菌丝发育，可能减少混合生物膜中可供金黄色葡萄球菌附着的真菌支架。此外，法尼醇通过干扰C55脂质载体循环、损害肽聚糖前体转运和减少细胞壁合成直接影响细菌生理学，从而增加对β-内酰胺类抗生素的敏感性。相反，较低浓度的法尼醇已被报道可诱导金黄色葡萄球菌的适应性反应，包括通过氧化应激反应增加抗菌耐受性和上调多药外排泵。这些适应可能增强对过氧化氢介导杀伤的抵抗力并影响多微生物环境中的细菌持续存在。重要的是，其他真菌来源代谢物如前列腺素E₂也可调节金黄色葡萄球菌生长和生物膜形成，强调种间互作不能仅归因于QS介导的信号传导。群体感应系统参与调节混合金黄色葡萄球菌-白色念珠菌生物膜发育和抗菌应答。共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）显示金黄色葡萄球菌优先与白色念珠菌菌丝结合，通过与菌丝相关黏附素如Als3的相互作用形成细菌微菌落。如上所述，法尼醇介导的白色念珠菌丝化抑制可能间接影响混合物种生物膜内的黏附和组织。在混合生物膜中，法尼醇改变生物膜结构，减少菌丝相关微生物组织，并增强靶向细胞壁合成的选定抗菌治疗的活性。法尼醇通过减少菌丝相关黏附特性和削弱细菌-真菌空间组织进一步调节微生物互作界面。扫描电子显微镜（SEM）分析显示法尼醇处理后三维生物膜结构破坏、菌丝网络断裂和细菌微菌落分布改变。这些发现为探索旨在破坏微生物互作和增强抗菌疗效的QS靶向抗生物膜策略提供了依据。

跨王国代谢对话：白色念珠菌如何重塑微环境以调节金黄色葡萄球菌群体感应和毒力部分阐述，在共感染期间，白色念珠菌可通过改变共享代谢微环境来调节金黄色葡萄球菌agr系统，从而促成协同致病性。一种此类机制涉及环境pH调节。白色念珠菌利用氨基酸作为替代碳源，Stp2p调节氨基酸通透酶和分解代谢酶。氨基酸分解代谢与氨释放和胞外碱化相关，将初始酸性环境转向更中性的pH。这种代谢缓冲促进白色念珠菌菌丝形成，并可能缓解酸诱导的金黄色葡萄球菌agr系统抑制。重要的是，在受控培养条件下agr表达在中性pH附近最大，在碱性条件下显著降低，表明pH依赖性调控并非简单地与碱化程度成比例。此外，尽管白色念珠菌介导的碱化可在体外增强金黄色葡萄球菌agr活性，但碱化缺陷型白色念珠菌突变体在体内保留了诱导致死性协同作用的能力，表明仅pH调节不足以解释该互作。更新的证据已确定营养耗竭作为连接白色念珠菌代谢与金黄色葡萄球菌agr激活的额外代谢机制。白色念珠菌Zcf13依赖性核糖利用降低胞外核糖，从而解除核糖介导的agr系统抑制并促进α-毒素产生。与多微生物生长期间agr活性增强一致，与白色念珠菌共培养增加了金黄色葡萄球菌RNAII（2.5倍）、agrA（7倍）、hld（5.1倍）和hla（80倍）表达。在相应的小鼠腹腔内共感染模型中，共感染导致80-100%死亡率，而hla的遗传破坏消除了早期致死性协同作用，证明α-毒素是该表型所必需但非充分的。跨王国调控的一种独特模式涉及白色念珠菌通过胞外核糖可用性调节金黄色葡萄球菌agr系统。在共培养和小鼠腹腔内感染（IAI）模型中，白色念珠菌转录因子Zcf13p在该过程中发挥关键作用。Zcf13p调控参与戊糖代谢的基因，包括编码核糖激酶的RBK1和编码参与核糖摄取的推定低亲和力核糖转运蛋白的HGT7。与该代谢能力一致，白色念珠菌SC5314已被实验证明可利用D-核糖作为碳源。外源性核糖抑制葡萄球菌agr系统，而白色念珠菌对其摄取和代谢消耗胞外核糖，从而解除该抑制并增强agr激活。因此，ZCF13缺失降低RBK1和HGT7表达并损害真菌核糖利用，导致胞外核糖积累、持续agr抑制和α-毒素产生减少。这些缺陷减弱了小鼠IAI模型中的协同致死性。这种代谢效应不太可能由直接竞争性干扰经典AI-2受体机制所致。尽管金黄色葡萄球菌中已报道通过KdpDE系统依赖LuxS/AI-2调控荚膜多糖产生，但独立实验未发现LuxS/AI-2与agr系统之间的可检测交叉对话，也未发现一致的AI-2依赖性对溶血素产生的影响。除上述机制外，局部微环境的代谢和物理化学变化可进一步调节金黄色葡萄球菌agr系统和生物膜动态。白色念珠菌在感染期间表现出显著的代谢灵活性，包括激活替代碳利用途径如糖异生和乙醛酸循环。在混合生物膜中，葡萄糖在白色念珠菌胞外基质中丰富，并被提出可增强金黄色葡萄球菌生长和生物膜形成。相反，已建立的金黄色葡萄球菌生物膜中葡萄糖耗竭激活agr系统并诱导agr依赖性生物膜分散。这些观察提出了白色念珠菌相关的局部碳可用性变化可能间接影响agr依赖性生物膜动态的可能性，尽管该机制尚未在混合物种生物膜中直接证实。除营养依赖性效应外，白色念珠菌来源的法尼醇可诱导金黄色葡萄球菌的适应性应激反应。约40 μM的法尼醇浓度（与白色念珠菌生物膜上清液中检测到的浓度相当）增加细胞内ROS、上调药物外排活性并增强金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐受性。反复法尼醇暴露还降低葡萄球菌黄素产生并诱导广泛的氧化应激反应，矛盾性地增加细菌对H₂O₂和巨噬细胞介导杀伤的耐受性。最后，物理运输条件进一步独立于真菌代谢塑造agr信号传导。在流体流动下，自诱导肽（AIP）被有效地从生物膜-流体界面附近的细胞平流带走，但可在足够厚的生物膜底部积累，产生空间异质性agr激活。总之，白色念珠菌通过多种机制调节金黄色葡萄球菌agr相关毒力网络，包括通过核糖耗竭的代谢调控、通过pH调节的环境重塑以及改变金黄色葡萄球菌应激反应和抗菌耐受性的分泌性真菌代谢物如法尼醇。这些互作共同说明代谢和环境交叉对话如何在共感染期间增强金黄色葡萄球菌致病性，并强调多微生物感染治疗干预的潜在靶点。

金黄色葡萄球菌-白色念珠菌共感染期间QS相关和宿主介导的互作部分指出，宿主先天免疫代表白色念珠菌-金黄色葡萄球菌互作可影响感染结局的另一界面。高度免疫原性的白色念珠菌菌丝吸引吞噬细胞，吞噬细胞优先吞噬菌丝相关的金黄色葡萄球菌。在小鼠口腔共感染模型中，吞噬细胞相关的金黄色葡萄球菌随后被转运至引流颈部淋巴结和远端器官，支持细菌播散的宿主介导机制。另外，法尼醇已被证明可在体外刺激巨噬细胞化学运动，并在腹腔内给药后增加小鼠腹腔中巨噬细胞积累，尽管法尼醇在"诱饵-转换"播散机制中的直接作用尚未被证实。法尼醇还可与真菌细胞壁刺激物协同调节巨噬细胞炎症反应。在RAW264.7巨噬细胞中，法尼醇与酵母聚糖（一种含真菌病原体相关分子模式（PAMPs）的酵母细胞壁制品）协同增强IL-6表达。酵母聚糖和法尼醇组合还增加Dectin-1表达，而TLR2表达仅由酵母聚糖诱导，法尼醇未进一步增强。在原代人中性粒细胞中，法尼醇促进氧化爆发和其他低度激活特征。在体外使用的较高浓度（100-200 μM）下，法尼醇还通过涉及Mac-1（CD11b/CD18）、TLR2、PKC、ERK1/2和NADPH氧化酶的ROS依赖性途径促进NET形成。法尼醇还对适应性免疫应答发挥免疫调节效应。在小鼠系统性念珠菌病模型中，外源性法尼醇预处理降低血清IFN-γ和IL-12，同时增加IL-5，提示抑制保护性Th1型应答并可能具有Th2偏斜效应。一致地，在人单核细胞衍生树突状细胞中，法尼醇损害树突状细胞分化、减少IL-12产生并损害树突状细胞刺激T细胞应答的能力。这些发现共同表明，法尼醇对宿主免疫发挥情境依赖性和多效性效应，而非统一激活或抑制免疫应答。同时，金黄色葡萄球菌agr QS通过agr调控的毒力因子和宿主介导的agr信号传导互逆抑制与宿主先天免疫相互作用。AgrA独立于RNAIII直接激活psmα操纵子转录。Agr调控的PSMα肽有助于金黄色葡萄球菌在中性粒细胞内存活，而Agr活性限制晚期内体定位并促进吞噬体逃逸至胞质。PSMα肽还可诱导一种快速、非经典形式的NET形成，该形式独立于FPR2受体、髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶和NADPH氧化酶衍生ROS。该过程可在4°C发生，提示PSMα的膜扰动活性可能促成NET释放而非经典受体介导信号传导。尽管PSMα诱导的NETs可捕获微生物，但过度NET形成也可在炎症环境中促成组织损伤；因此，PSMα诱导的NET形成在体内对金黄色葡萄球菌致病性的净贡献仍未解决（图1）。AgrD加工除产生成熟AIP外还生成生物活性N端AgrD（N-AgrD）肽。甲酰化N-AgrD F20和F24变体表现出强效FPR依赖性中性粒细胞趋化活性，而N-AgrD F20特异性诱导NET形成。宿主免疫反过来可直接干扰agr信号传导。吞噬细胞衍生氧化剂包括HOCl和ONOO^?氧化I型AIP的C端甲硫氨酸并消除其信号传导活性。氧化应激还可通过诱导AgrA中Cys199-Cys228二硫键开关在细胞内调节agr，从而降低其DNA结合活性并改变agr依赖性转录。其他宿主来源因子通过不同机制抑制agr：血清载脂蛋白B螯合AIP并阻止agr激活，而血红蛋白降低agr P3启动子活性。这些发现共同说明微生物QS通路与宿主免疫之间的双向界面。微生物QS相关因子包括真菌法尼醇和agr调控的细菌肽可通过不同机制改变吞噬细胞行为，而宿主来源氧化剂和血清因子可直接限制细菌QS信号传导。这些互逆互作强调宿主-QS界面作为潜在治疗靶点，但其对抗菌防御和免疫稳态的情境依赖性效应需要在治疗转化前仔细评估（表1）。

靶向QS相关和跨王国互作的治疗策略部分阐述，靶向金黄色葡萄球菌QS系统的治疗策略以多层次、靶向干预为特征。核心范式集中于群体淬灭（QQ）以阻断毒力信号传导而不施加直接杀菌压力。这种抗毒力策略可能较传统杀菌方法施加更少的选择压力。精确干预涉及全面破坏信号分子合成、受体识别和下游效应器通路。在AIP成熟水平，AgrB介导的AgrD C端切割和环化代表破坏AIP产生的潜在干预点。在膜界面，AgrC介导的信号传导可被AIP样分子和天然产物拮抗。Solonamide B作为AgrC介导信号传导的拮抗剂，而Hydrastis canadensis叶提取物减弱AgrCA依赖性信号传导，尽管其精确分子靶点仍未解决。在转录调控水平，小分子如savirin和ω-羟基大黄素通过干扰AgrA与启动子DNA结合抑制AgrA依赖性转录，从而抑制P2/P3驱动的agr活性和下游毒力基因表达。迷迭香叶的两种主要成分鼠尾草酸和鼠尾草酚抑制AIP诱导的RNAIII转录和psmα表达。Staquorsin类似地抑制RNAIII和agr调控的毒力表型，并在小鼠皮肤感染模型中显示疗效，尽管其与AgrA的直接相互作用主要由计算机对接支持。RIP/RAP-TRAP轴也已进行治疗探索：RIP被报道抑制RAP诱导的TRAP磷酸化，而RIP-V降低RNAIII表达和α-溶血素释放并改善小鼠MRSA脓毒症模型中的存活率。在真菌QS调控背景下，法尼醇已成为具有治疗潜力的多效性分子。法尼醇抑制白色念珠菌酵母向菌丝转变并影响Ras1-Cyr1-cAMP/PKA依赖性信号传导。在生物膜模型中，法尼醇还降低CYR1表达和细胞内cAMP水平，同时调节PDE2表达，这些变化与抗真菌敏感性增加相关。同时，法尼醇通过干扰Ubr1依赖性Cup9降解抑制菌丝起始，从而抑制SOK1表达并阻止Nrg1蛋白降解。值得注意的是，法尼醇在调节白色念珠菌形态发生中通常优于酪醇，尽管高浓度酪醇可抵消相对低浓度法尼醇的生物膜抑制效应。法尼醇还可通过调节ABC转运蛋白介导的药物外排和促进ROS积累及早期凋亡与氟康唑及其他抗真菌剂协同，包括在唑类耐药白色念珠菌分离株中。靶向群体感应（QS）的治疗策略越来越多地与互补抗菌方法相结合（表2）。益生菌来源信号分子提供了一个例子：罗伊氏乳杆菌RC-14产生的环二肽抑制金黄色葡萄球菌agr P2/P3转录并减少agr调控的毒素产生。纳米材料基抗毒力方法也已被探索。银-二甲双胍纳米制剂减少几种金黄色葡萄球菌毒力相关表型和包括crtM、sigB、sarA和fnbA在内的基因表达；然而，在所测试条件下agrA本身上调，表明这些效应不应被解释为对agr通路的简单抑制。同时，多功能递送平台可将QS干扰与直接抗菌活性整合。BBR@SP水凝胶结合小檗碱介导的QS干扰与激光触发ROS产生和生物膜破坏，并在小鼠MRSA感染糖尿病伤口模型中显示治疗疗效。总体而言，这些临床前方法说明将抗毒力策略与互补抗菌机制相结合而非仅依赖QS抑制的潜在价值。在多微生物感染中，特别是涉及金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的感染，影响两种微生物的跨王国治疗策略开始出现。法尼醇通过抑制白色念珠菌丝化同时增加金黄色葡萄球菌对选定抗生素的敏感性 exemplifies 这一概念。在混合生物膜中，法尼醇与苯唑西林联合实现显著的生物膜抑制，初步FISH分析显示联合处理后检测不到葡萄球菌活性。除内源性真菌代谢物外，植物来源紫草素已显示双物种抗生物膜和抗毒力活性：它下调金黄色葡萄球菌中agrA和RNAIII，同时抑制白色念珠菌菌丝发育，在体外和离体抑制多微生物生物膜发育，并减少小鼠金黄色葡萄球菌-白色念珠菌伤口感染模型中的微生物负荷。香豆素及其衍生物也已显示对多种微生物物种包括金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的QS抑制和抗生物膜活性；然而，当前证据尚未确立在金黄色葡萄球菌-白色念珠菌混合生物膜中同时抑制确定的agr和真菌QS通路。这些发现共同支持协调跨王国干预的可行性，而直接同时靶向两种微生物中确定QS通路仍有待证实。

结论部分指出，尽管大量机制证据支持白色念珠菌与金黄色葡萄球菌之间的跨王国互作，但现有研究在实验模型、微生物菌株、营养组成、法尼醇浓度和感染部位方面高度异质。这些变量可显著影响真菌形态发生、细菌agr活性、生物膜结构、抗菌耐受性和宿主应答，并可能部分解释研究之间明显分歧的发现。因此，在特定体外或动物模型中确立的机制不应假定在其他宿主环境特别是人类口腔中以相同幅度或方向运作。总之，积累的证据表明，金黄色葡萄球菌与白色念珠菌共感染相关的协同致病性与多种跨王国互作密切相关，这些互作包括但不限于QS相关调控。最强的机制证据支持通过白色念珠菌介导的核糖耗竭对金黄色葡萄球菌agr系统的代谢调控、混合生物膜内的结构互作以及法尼醇介导的细菌应激应答和抗菌耐受性调节。环境和宿主介导效应也促成这些互作，尽管其幅度和相关性高度情境依赖。重要的是，白色念珠菌来源QS分子被金黄色葡萄球菌确定QS受体直接异源识别尚未得到证实。因此，靶向这些互作代表了难治性多微生物感染的有前景治疗方向。群体淬灭方法、自诱导肽类似物、法尼醇基干预和抗黏附方法等策略可能提供以较传统抗菌剂更少直接杀菌压力破坏致病性互作的机会。然而，这些方法仍主要是实验性和临床前性的，其疗效和耐药选择潜力需要评估。在生理相关口腔和全身感染模型中的验证仍是临床转化前的必要步骤。未来研究应优先直接验证种间信号识别和跨物种互作的动态表征。一个特别缺口是缺乏充分再现口腔空间组织、营养条件和免疫复杂性的宿主相关口腔模型。还应特别关注菌株、营养、浓度和感染部位依赖性异质性，因为这些因素可显著改变种间效应的方向和幅度。对这些互作的更深入理解最终可能有助于复杂多微生物疾病更有效的管理策略。