证据表明精胺氧化酶（SMOX）是贯穿整个生命周期调节骨骼肌质量的因子

《Ageing Research Reviews》：Evidence for Spermine Oxidase (SMOX) as a Regulator of Skeletal Muscle Mass Throughout the Lifespan

　　•精胺氧化酶（SMOX）是调控骨骼肌健康的新机制
•衰老与SMOX表达减少及多胺代谢紊乱有关
•临床前证据表明SMOX具有抗萎缩和促进肌肉肥大的作用
•未来的研究应聚焦于骨骼肌特异的SMOX功能增强或丧失现象

**引言**
衰老的特征是骨骼肌质量的逐渐流失，这一过程在生命后期（>70岁）加速，导致运动能力、生活独立性和生活质量下降（Felig, 1975; Fielding et al., 2011; Harridge and Lazarus, 2017; Li et al., 2007; Vesali et al., 2005; Wolfe, 2006）。在需要使用呼吸机的严重疾病状态下，如膈肌和肋间肌等专门用于呼吸的骨骼肌发生萎缩，可能会引发危及生命的并发症（Attili et al., 2026; Goligher et al., 2018; Sandri, 2010）。与衰老相关的肌肉质量与功能下降现象被称为肌少症，其成因包括缺乏运动、肌肉蛋白质周转失衡、自噬调节异常以及多种其他因素（Attili et al., 2026; Fulle et al., 2004; Morley et al., 2001; O'Reilly et al., 2025; Sandri, 2010; Yuan and Larsson, 2023）。长期锻炼是改善与衰老和肌少症相关的骨骼肌大小和功能下降的最有效方法（Aagaard et al., 2007; Chambers et al., 2020; Coletta and Phillips, 2023; Gries et al., 2018; Lavin et al., 2020; Mikkelsen et al., 2017, 2013; Smith et al., 2023）；然而，对于老年人来说，由于健康限制和坚持锻炼的障碍，实施锻炼计划可能具有挑战性。这种实际障碍反而会导致因缺乏运动而使病情进一步恶化（Barnes et al., 2023; Franco et al., 2015; Kilgour et al., 2024）。建议通过营养干预为老年人补充蛋白质，以促进肌肉中的蛋白质合成，从而对抗肌少症（Weijs et al., 2014; Wolfe, 2006）。同时，追踪研究显示，老年人的骨骼肌基础蛋白质合成率高于年轻人（O'Reilly et al., 2025）。因此，仅推荐增加蛋白质/氨基酸摄入来促进蛋白质合成的营养干预措施可能无法解决随着年龄增长而导致的蛋白质周转失调问题。我们发现的一个有前景的研究方向是针对多胺代谢来促进衰老过程中的骨骼肌健康。研究表明，补充多胺（尤其是口服精胺）可以在动物模型中缓解多种肌病和代谢紊乱的症状（Borsky et al., 2025; Eisenberg et al., 2016; Gambarotto et al., 2023; Park et al., 2025; Wang et al., 2021），但其对缓解衰老引起的肌少症效果尚不明确。

多胺虽然不属于蛋白质，但它们是含有多个氨基的小有机多阳离子，作为必需的辅因子与带负电的DNA、RNA和蛋白质相互作用，影响DNA甲基化、基因表达、稳定分子结构、调节细胞过程以及mRNA剪接（Igarashi and Kashiwagi, 2015; Minois et al., 2011; Morgan, 1999; Sanayama et al., 2023; Soda, 2022; Suzuki et al., 2025; Zabala-Letona et al., 2026）。因此，多胺的作用远不止影响蛋白质平衡。多胺最初由Antonie van Leeuwenhoek在1698年从人类精液中鉴定为“结晶结构”，存在于所有真核生物和大多数原核生物中（Attili et al., 2026; Bachrach, 2010; Minois et al., 2011）。研究表明，多胺通过与蛋白质相互作用来调节蛋白质合成、翻译后修饰以及蛋白质功能和折叠（即蛋白质质量）（Minois et al., 2011; Morgan, 1999; Zabala-Letona et al., 2026）。多胺代谢对多种哺乳动物组织的生物过程至关重要。维持多胺平衡有助于保持细胞和生物体的年轻状态，对抗与年龄相关的疾病（Uemura et al., 2026）。精胺、精氨酸和腐胺等多胺是大多数真核细胞中的重要生长因子，其水平受生物合成、相互转化、分解代谢和细胞摄取的平衡调控（Lee and MacLean, 2011）。水果、蔬菜、豆类、大豆制品、坚果、油籽和谷物富含多胺，这些多胺在哺乳动物胃肠道中容易被吸收且无需降解（Milovic, 2001; Mu?oz-Esparza et al., 2019）。基于食物调查的结果表明，高摄入多胺食物与降低血压和心血管疾病发病率有关（Eisenberg et al., 2016）。多胺也可以在细胞质中由精氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸底物合成（Nakanishi and Cleveland, 2021; Sagar et al., 2021; Schibalski et al., 2024）。健康的多胺代谢支持对健康衰老至关重要的生物过程，如认知功能、免疫系统健康、胃肠道维护、生育能力、铁代谢和上皮细胞更新（Cervelli et al., 2012; Li et al., 2026; Sánchez-Jiménez et al., 2019）。多胺平衡的紊乱与细胞生长异常有关（Cervelli et al., 2012, 2009, Kaminska et al., 1981a, Lee and MacLean, 2011, Reinoso-Sánchez et al., 2020, Schibalski et al., 2024）。在哺乳动物组织中，多胺代谢功能障碍与与衰老相关的病理状况有关（Eisenberg et al., 2016, Oyabu et al., 2025a, Zhang and Simon, 2020）、肌少症（Sanayama et al., 2023）、癌症（Chen et al., 2023, Oyabu et al., 2025a, Sena, 2025, Suzuki et al., 2025）、神经性疾病（Xiao et al., 2026, Yan et al., 2026）、纤维化（Zhang et al., 2025）、肌肉去神经和萎缩（Kaminska et al., 1981a, Kaminska et al., 1981b, 1982; Oyabu et al., 2025a）以及代谢性疾病（Sánchez-Jiménez et al., 2019）。在骨骼肌中，多胺代谢流量受多种调节酶的控制，这些酶响应雄激素分子，调控合成代谢信号通路（如mTORC1通路），这对肌肉肥大适应至关重要（Lee and MacLean, 2011, Tabbaa et al., 2021）。其中一种酶——精胺氧化酶（SMOX）催化精胺转化为精氨酸、过氧化氢和3-氨基丙醛的反应（图1），并部分调控细胞生长和增殖（Cervelli et al., 2012, Polticelli et al., 2012, Reinoso-Sánchez et al., 2020）。研究表明，精胺在多种哺乳动物组织中具有促进干细胞功能、延缓细胞衰老、保护心血管和神经系统、调节免疫功能、抑制肿瘤、促进自噬和线粒体自噬等健康益处（Chrisam et al., 2015, Eisenberg et al., 2016, Eisenberg et al., 2009, Madeo et al., 2018, Minois et al., 2011, Morgan, 1999, Thorup et al., 2025）。精胺是一种易于口服给药的物质，有望用于治疗哺乳动物组织的肌肉相关疾病，恢复组织可塑性（Borsky et al., 2025, Gambarotto et al., 2023, García-Prat et al., 2016, Minois et al., 2011, Mu?oz-Esparza et al., 2019, Thorup et al., 2025）。然而，尚不清楚随着年龄增长导致的多胺代谢紊乱（进而导致精胺水平下降）是否是由于SMOX酶活性降低所致。此外，过量补充精胺和其他多胺可能会因多胺分解代谢产物（如丙烯醛）的过量产生而引起细胞毒性（Pegg, 2013）。体内和体外研究表明，SMOX在肌源细胞分化（Cervelli et al., 2009, Reinoso-Sánchez et al., 2020）、发育（Kawai-Takaishi et al., 2024）、固定（Bongers et al., 2015）、运动训练（Crisol et al., 2025, McKenna et al., 2022）和衰老（Li et al., 2025a）过程中起生化调节作用。SMOX酶的活性增加会提升精胺含量，通过激活AMPK-AKT-EP300-FOXO通路诱导细胞自噬，从而提高多种细胞模型的存活率和寿命（Cervelli et al., 2018, Eisenberg et al., 2009, Greer et al., 2007）。鉴于SMOX对合成代谢雄激素信号的响应性及其对多胺代谢的酶促调节作用（Lee and MacLean, 2011, Tabbaa et al., 2021），以及其产物过量时的潜在毒性，适度激活SMOX可能是促进骨骼肌抗萎缩效果的一个可行治疗靶点。

**部分章节内容**
**骨骼肌中的精胺氧化酶（SMOX）**
虽然关于SMOX在骨骼肌组织中的研究较少，但Cervelli团队的一些工作已经开始明确SMOX和多胺代谢在骨骼肌组织及其他类型细胞中的作用（Attili et al., 2026, Ceci et al., 2022, Cervelli et al., 2012, Cervelli et al., 2022, Cervelli et al., 2004, Cervelli et al., 2009, Cervelli et al., 2018, Perrone et al., 2023, Polticelli et al., 2012, Reinoso-Sánchez et al., 2020）。现有文献显示，在体外增殖、分化和肌管形成过程中，SMOX的表达具有动态变化（Cervelli et al., 2009, Cervelli et al., 2018, Reinoso-Sánchez et al., 2020）。在小鼠C2C12细胞增殖期间SMOX mRNA表达量很高，随后短暂下降，但在分化开始后48小时再次上升，并在整个肌肉生成过程中保持高水平（Cervelli et al., 2009, Cervelli et al., 2018）。

**肌肉萎缩期间的SMOX**
动物模型表明多胺代谢在骨骼肌中起着关键作用。研究发现，小鼠中SMOX表达增强和精胺治疗可以增加自噬，防止萎缩，并保持骨骼肌的收缩和代谢特性（Bongers et al., 2015, Fan et al., 2017, Li et al., 2025a）。然而，之前关于SMOX在骨骼肌中作用的研究仅限于非特异性表达，尚未详细探讨其具体功能。

**肌肉肥大期间的SMOX**
在骨骼肌肥大过程中，多胺代谢受合成代谢信号通路的调控（Lee and MacLean, 2011, Tabbaa et al., 2021）。肌肉组织在肥大刺激下，多胺代谢物和SMOX含量增加（Klover et al., 2009, Lee and MacLean, 2011, McKenna et al., 2022, Tabbaa et al., 2021）。运动训练和β-肾上腺素受体激动剂处理可增加雄性Wistar大鼠心脏和骨骼肌中的多胺含量。

**肌肉衰老期间的SMOX**
22个月大的小鼠腓肠肌和28个月大的小鼠腓骨肌中的SMOX蛋白含量下降（Bongers et al., 2015; Uchitomi et al., 2019），老年（28个月）小鼠的基线mRNA表达量低于年轻（2个月）小鼠（Uchitomi et al., 2019）。Bongers等人使用质粒载体在腓肠肌中过度表达p21后发现，Smox是受影响最严重的基因。

**肌肉再生期间的SMOX**
尽管相关研究较少，但SMOX和多胺代谢可能在肌肉损伤后再生过程中发挥作用。Iwata等人发现，在7周大的雄性小鼠心脏毒素损伤后，饮用含5 mM精胺的水21天后，骨骼肌质量和干细胞含量未见改善（Iwata et al., 2024）。在一种层粘连蛋白α2缺乏型肌营养不良的独特模型中，SMOX的作用也不明确。

**骨骼肌卫星细胞（MuSC）中的SMOX**
MuSC是骨骼肌中的主要肌肉干细胞，位于单个肌纤维的胞膜与基底膜之间（Mauro, 1961; Murach et al., 2017）。在肌肉负荷过程中，MuSC通过多种方式支持肌肉肥大，包括与肌纤维融合和非融合通信（Murach et al., 2021）。在成熟小鼠（>4个月）中，MuSC不再参与肌肉肥大的启动（Murach et al., 2017），但在某些情况下它们的缺失会影响肌肉功能。

**SMOX在不同肌纤维类型中的特异性**
多项研究显示，快缩型II型肌纤维（尤其是IIb型）和趾长伸肌（EDL）中的SMOX基线表达水平高于慢缩型I型肌纤维（SOL）（D'Ercole et al., 2022, Li et al., 2025a, Ohira et al., 2020）。在高压环境（3 g）下培养28天后，II型肌纤维中的SMOX蛋白含量增加。

**人类细胞系中的SMOX功能及其对骨骼肌的影响**
在人类中，SMOX表达与多种结果和疾病相关。在培养的人肝样本和HepG2、Hep3B肝癌细胞中，SMOX mRNA表达升高被认为是肝细胞癌发展的预后指标（Zheng et al., 2025）。相反，Pei等人观察到，在人类肝癌细胞中，当SMOX表达被miR-139-5p靶向抑制时（Pei等人，2025年），它能够抑制Future Directions to Define SMOX’s Role in Skeletal Muscle Health。目前的数据表明，SMOX的表达通过抗萎缩和/或促增生信号通路调节多胺代谢，从而维持肌肉质量（Abukhalaf等人，2002年；Cervelli等人，2018年；Lee和MacLean，2011年；Li等人，2025a年；Roeszler等人，2025年）。然而，其在体内的功能仍不明确，需要进一步研究SMOX在骨骼肌中的特异性表达，以确定药物干预的治疗靶点。Bongers结论SMOX作为多胺代谢的重要酶调节因子，将精胺转化为亚精胺，并可能对骨骼肌产生抗衰老效果（Cervelli等人，2018年；Li等人，2025a年；McKenna等人，2022年）。SMOX对肌肉负荷期间的增生生长信号有响应，同时减弱与衰老相关的细胞周期调节因子的信号级联反应，这可能有助于保护肌肉。尽管这些作用尚未完全明确，但数据表明其具有促增生的作用。未引用的参考文献（Amar等人，2024年；Jones等人，2023年；Kaminska等人，1982年）。资助这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（Grant R01 AG080047-02S1），资助者为K.A.M.和T.L.C.C。作者贡献声明C.F.M.和T.L.C.起草了手稿并准备了图表；C.F.M.、K.A.M.和T.L.C.共同构思、编辑、修订并批准了最终版本的手稿。利益冲突声明作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。致谢图表使用BioRender的许可版本制作（提供给K.A.M.）。Cristhian F. Montenegro | Kevin A. Murach | Toby L. Chambers