重新审视炎症老化：时空解耦与炎症调控机制的失灵

《Ageing Research Reviews》：Rethinking inflammaging: Spatiotemporal decoupling and the failure of inflammatory regulation

　　•炎症老化反映了炎症反应的解决机制失效，而非持续的激活状态。•时空解耦解释了与年龄相关的炎症状态的异质性。•在细胞和组织层面上，炎症解决途径的协调性逐渐丧失。•表观遗传漂变为失调的炎症反应创造了条件。•治疗策略应针对调控时序和网络整合。

引言
慢性低级别炎症，通常被称为炎症老化，被广泛认为是生物老化的标志，并且是导致与年龄相关疾病的主要因素（Franceschi等人，2018；Franceschi和Campisi，2014；Ferrucci和Fabbri，2018；Kennedy等人，2014；López-Otín等人，2023）。循环中的炎症介质水平升高，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和C反应蛋白（CRP），与老年人患心血管疾病、代谢功能障碍、虚弱和死亡的风险增加有关（Ferrucci和Fabbri，2018；Furman等人，2019；Calder等人，2017；Libby，2021；Ridker，2016；Singh和Newman，2011）。这些观察结果不仅将慢性炎症视为老化的 correlate，而且还表明它可能是系统功能下降的潜在驱动因素。传统模型将炎症老化视为一个渐进且累积的过程，这一过程由终生暴露于抗原负荷、细胞损伤以及免疫调节的逐渐退化所驱动（Franceschi和Campisi，2014；Calder等人，2017；Nikolich-?ugich，2018；Goronzy和Weyand，2019；Shaw等人，2013；Liu等人，2023）。在这个框架下，慢性炎症被认为是持续免疫激活与抗炎和解决途径效率下降的净结果。虽然这一范式提供了有用的基础，但它并不能完全解释个体和组织之间的显著异质性。纵向人类研究表明，炎症轨迹存在很大变异性，有些人在高龄时仍保持相对较低的炎症水平，而另一些人则表现出早期和持续的炎症升高，这仅通过生理年龄难以解释（Furman等人，2019；Singh和Newman，2011；Fulop等人，2018；Liberale等人，2022）。这种个体间的异质性表明，尽管衰老和炎症有关，但它们并不是严格耦合的过程。

跨器官单细胞图谱记录了细胞多样性（Sapiens Consortium等人，2022），而衰老图谱则识别了小鼠组织、人类乳腺组织和灵长类动物肝脏中的细胞类型特异性转录变化（Tabula Muris Consortium，2020；Zhang等人，2021；Angarola等人，2025；Yang等人，2024）。由于这些研究主要分析分离的细胞或细胞核，它们无法单独确定完整组织中的炎症细胞或建立持续的炎症微环境。需要直接的空间和纵向测量来验证这一框架的这一部分。

机制研究也表明，衰老过程中的慢性炎症不仅仅是由持续的激活驱动的，而经常是由于急性炎症反应解决机制受损所致（Serhan，2014；Fullerton和Gilroy，2016；Sugimoto等人，2016；Perretti和D′Acquisto，2009）。炎症未能及时终止可能导致即使在缺乏外部刺激的情况下也会出现持续的信号传导。同时，与年龄相关的染色质组织和表观遗传调控的变化可以降低激活阈值并维持促炎基因表达程序（Horvath，2013；Jones等人，2015；Field等人，2018；Sen等人，2016；Booth和Brunet，2016；Glass等人，2010；Natoli，2010；Foster等人，2007）。其他因素还包括衰老细胞的积累及其促炎分泌表型（SASP），这会增强局部炎症微环境并传播旁分泌信号（Wang等人，2024；Coppé等人，2010；He和Sharpless，2017；van Deursen，2014；Childs等人，2017；Yousefzadeh等人，2018）。先天免疫途径的持续激活，特别是对胞质DNA的cGAS–STING轴的激活，在老化组织中进一步维持干扰素和NF-κB信号传导（Chen等人，2016；Ablasser和Chen，2019；Hopfner和Hornung，2020；West等人，2015；Glück等人，2017）。此外，细胞代谢的改变限制了免疫细胞的 plasticity，从而限制了有效解决炎症的能力（O'Neill等人，2016；Buck等人，2017；Pearce和Pearce，2013；Viola等人，2019）。总体而言，这些发现支持了一种观点，即与年龄相关的炎症是间歇性的、组织依赖性的，并且只部分与生理年龄一致。我们将这种模式称为时空解耦。这是一种综合描述，说明已建立的过程如何产生不同的炎症轨迹，而不是提出一个独立的分子途径。主要术语的定义见表1。

本综述的贡献在于将炎症激活和解决的时间与细胞类型的异质性以及持续存在、局部化的炎症的可能性联系起来。它区分了已经通过纵向研究或细胞解析得到支持的观察结果和需要空间映射和机制测试的假设。特别是，我们探讨了组织水平的测量是否可以预测超出年龄和血液生物标志物的功能障碍，局部持续性是否与解决机制缺陷有关，以及基于途径的选择是否可以改善治疗反应（表2）。

### 已建立的机制和提出的综合模型
经典观点将炎症老化描述为抗原暴露、细胞损伤、免疫衰老和免疫调节下降的结果（Franceschi等人，2018；Franceschi和Campisi，2014；Ferrucci和Fabbri，2018；Furman等人，2019；Calder等人，2017；Nikolich-?ugich，2018；Goronzy和Weyand，2019；Shaw等人，2013；Liu等人，2023；Fulop等人，2018）。纵向研究表明循环中的炎症轨迹具有异质性（Singh和Newman，2011；Liberale等人）。

### 解决机制的失败
炎症反应的有效终止是组织稳态的关键决定因素，然而衰老始终与解决机制受损相关，从而导致持续的低级别炎症（Serhan，2014；Fullerton和Gilroy，2016；Sugimoto等人，2016；Perretti和D′Acquisto，2009；Arnardottir等人，2014）。在年轻生物体中，专门的促解决介质（SPMs）和反馈抑制机制确保免疫激活得到严格控制，允许急性炎症反应得到及时终止。

### 表观遗传漂变作为允许炎症持续的基础
解决机制的失败可能会在刺激后延长炎症，而与年龄相关的染色质变化可以改变对后续刺激的反应（Serhan，2014；Fullerton和Gilroy，2016；Sugimoto等人，2016；Perretti和D′Acquisto，2009；Horvath，2013；Jones等人，2015；Field等人，2018；Sen等人，2016；Booth和Brunet，2016；Foster等人，2007）。目前尚缺乏证据表明这些过程共同维持了人类的特定炎症状态。

### 细胞衰老和空间巩固
细胞衰老是与年龄相关的组织功能障碍的关键决定因素，它通过分泌谱型促进了慢性炎症的空间巩固（Wang等人，2024；Coppé等人，2010；He和Sharpless，2017；van Deursen，2014；Childs等人，2017；Baker等人，2016）。衰老细胞进入永久性的细胞周期停滞状态，同时保持代谢活性，能够分泌复杂的细胞因子、趋化因子和生长因子混合物。

### 胞质DNA感知和炎性体信号传导
cGAS–STING途径是一个已建立的胞质DNA感知系统，可激活I型干扰素和NF-κB信号传导（Chen等人，2016；Ablasser和Chen，2019；Hopfner和Hornung，2020；West等人，2015；Glück等人，2017）。在衰老过程中，基因组不稳定、线粒体功能障碍、微核和清除能力下降会增加胞质DNA的暴露，从而反复或持续地激活这一途径。

### 免疫细胞的代谢僵化
衰老伴随着免疫细胞代谢灵活性的逐渐下降，这种现象称为免疫代谢僵化，限制了这些细胞有效解决炎症的能力（O'Neill等人，2016；Buck等人，2017；Pearce和Pearce，2013；Viola等人，2019；Kelly和O′Neill，2015；Vats等人，2006）。免疫细胞的激活需要在糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸氧化之间动态切换以满足能量需求。

### 炎症与年龄之间的解耦证据
虽然经典模型强调了生理年龄与系统性炎症之间的密切关联，但越来越多的证据表明，炎症和年龄往往是部分解耦的，反映了调节能力和组织特异性脆弱性的差异（Kennedy等人，2014；López-Otín等人，2023；Furman等人，2019；Libby，2021；Singh和Newman，2011；Fulop等人，2018；Campisi等人，2019）。纵向队列研究显示了显著的...

### 治疗意义和转化限制
该框架支持与机制相匹配的干预措施，而不是简单地抑制循环中的炎症。这种区别很重要，因为这里讨论的途径还参与抗菌防御、组织修复、肿瘤监测和代谢适应。因此，减少一个炎症标志物本身并不能确保恢复调节控制。

### 结论性评论和未来展望
与年龄相关的炎症涉及包括解决机制缺陷、表观遗传变化、细胞衰老、先天感知、炎性体信号传导、细胞因子失调和免疫细胞代谢改变在内的过程（Franceschi等人，2018；Franceschi和Campisi，2014；Ferrucci和Fabbri，2018；Furman等人，2019；Calder等人，2017；Serhan，2014；Fullerton和Gilroy，2016；Sugimoto等人，2016；Perretti和D′Acquisto，2009；Horvath，2013；Jones等人，2015；Field等人，2018；Sen等人）。

### CRediT作者贡献声明
Xin Deng：撰写 - 原始草案。
Liqun Wang：可视化。
Mao Luo：可视化、写作 - 审查和编辑。
Jianbo Wu：撰写 - 原始草案，写作 - 审查和编辑。
所有作者均审阅并批准了最终稿件。

### 资助
本工作得到了四川省科学技术局（2024NSFSC0591）和泸州-西南医科大学合作项目（23YKDCXY0003）的支持。

### 利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

### 致谢
本工作得到了四川省科学技术局资助（2024NSFSC0591）和泸州-西南医科大学合作项目（23YKDCXY0003）的支持。