癫痫与精神障碍共享神经生物学机制：一项叙述性综述

《Current Issues in Molecular Biology》：Neurobiological Mechanisms of Mental Disorders in Relation to Epilepsy: A Narrative Review

　　

抑郁、焦虑和精神病性障碍在癫痫患者中的发生率远高于一般人群，且每一种均可先于首次非诱发性发作出现，这提示除心理社会反应外还存在共享的神经生物学基础。本叙述性综述检索了2016年至2026年间发表的原创性人类研究，通过关键词检索识别并目的性选取。在纳入的18项研究中，13项提供了直接机制证据，2项提供了预后临床证据，3项作为邻近证据保留。影像学发现因表型而异：抑郁表现为网络连接性降低，精神病性障碍表现为顶叶灰质和白质改变，但每种表型均在不同的小型独立队列中采用不同方法进行研究。外周脑源性神经营养因子（BDNF）不能区分伴与不伴共病抑郁的患者，且受抗癫痫发作药物（ASM）的强烈影响，这限制了其生物标志物价值，但不能排除其中枢神经营养作用。5-羟色胺能（5-HT）和海马谷氨酸能（Glu）指标在单项研究中与抑郁相关，循环细胞因子（CK）的发现方向不一致。全基因组分析识别出包括SCN1A在内的共享位点，孟德尔随机化（MR）结果与重度抑郁障碍（MDD）遗传易感性增加癫痫风险相一致，诊断时的自杀倾向预测治疗抵抗。这些发现产生的是假设而非确立的机制。

1. 引言

癫痫是最常见的严重神经系统疾病之一。2016年全球疾病负担研究估计全球有4590万活动性癫痫患者，年龄标化患病率为621.5/10万^[1]，国际合并发病率为61.4/10万人年^[2]。过去二十年中该病的临床定义已有所拓宽，癫痫现在不仅被理解为反复非诱发性发作的易感性，还被理解为一种携带神经生物学、认知、心理和社会后果的疾病状态，这使得精神共病被置于定义之内而非之外。癫痫患者（PWE）中共病精神障碍常见且频率高于一般人群。一项纳入27项研究、3221例PWE的荟萃分析报告抑郁障碍合并患病率为22.9%（95% CI 18.2~28.4），焦虑障碍为20.2%（95% CI 15.3~26.0）^[3]；精神病性障碍较少见但不成比例地过代表，合并患病率为5.6%，相对对照的合并比值比为7.8^[5]。在癫痫儿童和青少年中，焦虑障碍合并患病率为18.9%，抑郁为13.5%^[6]，表明超额风险在成年之前即已确立。20世纪大部分时间里这些共病被解释为对污名化慢性疾病的心理社会反应，但随着Hesdorffer等人在基于人群的病例对照研究中证实抑郁、焦虑、精神病性障碍和自杀倾向在首次非诱发性发作之前数年及之后均更常见，这一解释作为完整解释已难以维持^[7]。Kanner随后提出心境障碍的致病机制本身可能促进癫痫发生^[8]。若精神疾病能先于并预测癫痫，则共享生物学基质便成为与心理社会因素并列的合理解释。临床意义不可忽视：多队列分析中PWE的抑郁与较差的发作结局相关^[9]，精神共病在药物难治性癫痫患者中过代表，且共病精神障碍对生活质量的损害程度常超过发作频率本身的影响。四条机制探究路线在很大程度上平行发展且交叉引用有限：结构与功能神经影像学检验精神共病是否有独特的解剖学特征，尤其在内侧颞叶和边缘结构内；神经化学工作测量单胺类、谷氨酸能代谢物、神经营养因子和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴产物；神经炎症研究检验癫痫发生中涉及的细胞因子变化是否也解释心境和焦虑症状；遗传学研究已从候选基因转向全基因组方法，能够量化共享多基因易感性并通过孟德尔随机化（MR）处理效应方向。本叙述性综述考察2016年至2026年间发表的人类研究，报告将精神障碍与癫痫相关联的神经生物学机制，按五个域组织：结构与功能神经影像学；神经递质、神经营养和神经内分泌系统；神经炎症和免疫通路；遗传架构及网络水平连接性；以及临床精神表型作为癫痫严重度的标志物。全程区分直接机制证据与预后及邻近证据，域间提出的联系作为待检验假设呈现。

2. 材料与方法

2.1. 综述设计

本综述为叙述性综述，未作为系统综述实施，未应用PRISMA报告标准，因为目的是解释性而非穷尽性。所涵盖的机制域使用不相容的测量单位，从体素级灰质体积到血清蛋白浓度到遗传相关系数，因此定量合并既不可能也非本意。目的是汇集能够跨域对话的研究并相互对照阅读，这有利于对信息性研究进行目的性选取而非全面检索。

2.2. 检索策略

通过PubMed、Scopus、Embase和Web of Science的关键词检索识别文献，最终检索于2026年8月运行。检索词结合疾病、精神结局和机制三类术语。疾病术语包括epilepsy、seizure、temporal lobe epilepsy和drug-resistant epilepsy；结局术语包括depression、anxiety、psychosis、psychiatric comorbidity、suicidality和mental disorder；机制术语包括neuroimaging、MRI、functional connectivity、diffusion tensor imaging、neurotransmitter、serotonin、glutamate、cortisol、BDNF、cytokine、neuroinflammation、polygenic risk score和genome-wide association study。每个概念块内术语以OR组合，三个块以AND组合。应用数据库过滤器限定出版日期（2016至2026年）、文章类型（期刊文章，排除综述、社论、信件和评论）和物种（人类）。四个数据库共检索到1123条记录（PubMed 247、Scopus 299、Embase 290、Web of Science 287），在Rayyan中自动去除283条重复后剩余840条。其中773条在标题和摘要筛选中被排除，最常见原因是涉及心理社会、治疗或服务提供结局而非机制。全部67份剩余报告被获取并全文评估，51份因不符合预设纳入标准被排除，主要因为无神经生物学测量、未将神经生物学测量与精神结局分析、或报告治疗或服务结局而无机制测量。数据库检索纳入16项研究，另通过手工检索识别2项符合条件的研究。共纳入18项研究：15项作为直接机制或预后证据，3项作为邻近证据。Martinez等人（2013）^[11]和Peng等人（2013）^[12]的两项窗口前研究被保留，因为它们分别提供了关于5-羟色胺能和谷氨酸能机制的直接相关人类证据，而窗口内未识别到人类重复研究。Campbell等人（2023）^[13]的预印本作为癫痫与精神共病间共享多基因风险的相关证据纳入，尽管评估时尚未经同行评审。

2.3. 纳入标准

研究若为报告原始人类数据的原创研究文章、发表于2016至2026年间、且报告了与精神障碍和癫痫关系相关的神经生物学测量，则符合纳入条件。成人和儿科人群均可纳入，未进行年龄分层。综述、系统综述、荟萃分析、指南、共识声明、社论、评论、病例报告和动物研究在所有阶段均被排除。治疗和疗法研究被排除，除非证明精神障碍与癫痫之间的直接机制联系；报告治疗疗效、耐受性、依从性、生活质量或卫生服务结局而无机制测量的研究不符合条件。仅研究认知而无精神结局的研究不符合主要纳入条件。对这些规则有三处刻意偏离并在文中标明：第一，两项发表于2016年前的研究因涉及5-羟色胺能受体和转运体结合及海马谷氨酸能代谢物的神经化学问题而保留，检索窗口内未发现人类重复研究；第二，两个大型临床队列虽主要测量为临床而非生物学，因分析精神表型作为癫痫病程的预测因子或相关因素而保留；第三，三项结局为认知、应激相关或神经发育而非精神的研究因设计涉及也 proposed 用于精神共病的机制而保留。一项纳入报告仍为未发表预印本并如此标注。为使这些偏离不稀释主要证据，每项纳入研究在综合前被分配至三个证据层级之一：直接机制证据（n=13）测量神经生物学变量并分析其与癫痫患者精神诊断或症状测量的关系；预后临床证据（n=2）分析精神表型与癫痫病程的关系；邻近证据（n=3）未将精神结局与主要神经生物学测量分析，单独报告于3.7节，仅用于构建假设。

2.4. 研究选择

选择为目的性。检索记录按标题和摘要筛选，候选文献全文阅读后手工选择，依据两个问题：研究是否测量神经生物学变量，该变量是否与癫痫患者的精神结局相关分析。测量机制但从未与精神结局关联的研究被排除，表征精神共病而无生物学测量的研究也被排除，除非按2.3节偏离保留。当多项研究涉及同一机制时，优先选择样本量较大、精神评定更清晰或设计能处理混杂的研究。筛选和选择由两名评审独立进行。每项研究被选的具体原因、证据层级及其在综合中的作用记录于表2。由于选择为目的性而非穷尽性，所得集合应被读作机制文献的论辩性样本而非完整清单。选择偏倚不能排除，其具体来源及可能影响综合的方式列于4.10节。

2.5. 数据提取与综合

对每项纳入研究提取以下内容：作者和出版信息、国家、设计、模态或检测方法、样本组成和大小、用于确定精神状态的工具、主要机制发现及效应估计和精确度（如报告）。文献信息对照出版记录核实，无法核实的元素在参考文献中明确标注而非推断。发现按五个域进行叙述性综合：结构与功能神经影像学；神经递质、神经营养和神经内分泌系统；神经炎症和免疫通路；遗传架构及网络水平连接性；临床精神表型作为癫痫严重度的标志物。最后一项单独报告，因为证据为预后性而非直接机制性，邻近证据在3.7节单独报告。贡献于多个域的研究交叉引用。与叙述性综述实践一致，未进行正式偏倚风险评估；方法学关切在影响解释处提出并汇总于局限性。

3. 结果

3.1. 纳入研究概览

共纳入18项研究。13项提供直接机制证据：4项涉及结构或功能神经影像学，6项涉及神经递质、神经营养或神经内分泌系统，1项以神经炎症为主要焦点另2项次要报告炎症标志物，2项涉及遗传架构。2个临床队列提供精神表型预测癫痫病程的预后证据，3项研究（神经影像学、神经内分泌功能和遗传学各1项）作为邻近证据保留。临床研究样本量从28至882名参与者不等；遗传研究利用生物银行和联盟数据集，涉及69,995至409,634名个体。精神评定差异很大，从结构化精神科访谈到自评筛查工具。研究特征汇总于表1，按证据层级分组。表2汇总了研究选择的理由。

3.2. 结构与功能神经影像学

四项直接影像学研究按精神表型和方法不同：精神病性障碍用结构和白质方法研究，抑郁用静息态功能连接研究。由于没有研究将同一方法应用于两种表型，表型和影像模态在此证据中无法分离。Hirakawa等人使用全脑基于体素的形态学分析比较14例慢性发作间期癫痫性精神病患者与14例严格匹配的单纯癫痫患者^[14]。精神病性障碍患者左侧中央后回和左侧缘上回灰质体积减小（校正p=0.029，FDR校正；簇k=319体素），但症状严重度在两个区域均不随体积变化，因此该发现是组间差异而非症状相关。值得注意的是，两个涉及区域均位于新皮质顶叶区域，在通常援引的癫痫精神病内侧颞叶结构之外。Sone等人检查了49例颞叶癫痫患者（其中20例有发作间期精神分裂症样精神病）和42名年龄性别匹配对照^[15]。扩散张量成像显示所有患者相对对照存在颞叶和颞外各向异性分数和平均弥散率改变，且精神病组更严重和广泛。三个纤维束直接区分两组患者：前丘脑辐射、下额枕束和下纵束。图论分析显示患者相对对照全局和局部效率降低及路径长度增加，精神病组损害更大。基于网络的统计涉及左侧边缘和额前区域。Ballerini等人将杏仁核分割为亚核而非作为单一结构处理，报告了更分化的图景^[16]。颞叶癫痫伴海马硬化与整个杏仁核萎缩（pBonferroni=0.040）及基底外侧复合体特异性萎缩（pBonferroni=0.033）相关，而非病灶性颞叶癫痫显示内侧核孤立性肥大（pBonferroni=0.012）。两组中受影响杏仁核均与癫痫灶同侧。此处直接相关的发现涉及精神共病（定义为有精神或心理治疗或精神科住院记录史，症状符合混合焦虑-抑郁障碍）：在非病灶组中，3例有精神共病的患者同侧外侧核大于21例无共病者（t(22)=2.117，p=0.046，未校正）。作者称此分析为探索性，在整个颞叶癫痫人群中未发现关联。内侧核增大也见于颞外局灶性癫痫，但与发作起始半球对侧（pBonferroni=0.037），这反对将杏仁核增大解释为颞叶癫痫特异性。Ierusalimsky等人研究了77例颞叶癫痫患者的静息态功能连接，36例伴抑郁、41例不伴抑郁，以及48名健康参与者^[17]。抑郁患者显示突显网络、背侧注意网络和默认模式网络关键节点间连接性降低，相对于无抑郁患者和对照均如此；而无抑郁患者显示不同模式：不同静息态网络（默认模式、突显和额顶控制网络）节点间连接性增加，以及默认模式网络内连接性降低。两组共享一个特征，即默认模式和额顶控制网络前额节点间连接性增加。作者将这些模式解释为根据抑郁存在的不同重组机制。若干报告的差异在扩展滤波频带（0.01~0.2 Hz）下通过Holm-Bonferroni校正，但在常规0.01~0.1 Hz频带下未通过，另有趋势在未校正阈值p<0.005下报告。

（后续小节3.3至3.7及第4、5部分因篇幅限制未在此展开，完整内容涵盖神经递质/神经营养/神经内分泌系统、神经炎症与免疫通路、遗传架构与共享易感性、精神表型作为癫痫严重度标志物、邻近证据、讨论各小节及结论。）