《Archives of Biochemistry and Biophysics》：INHBA Inhibits ANXA9 Ubiquitination and Activates STAT3 to Drive Gastric Cancer Proliferation and Metastasis
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•INHBA的上调与胃癌的不良预后和恶性程度相关•INHBA促进胃癌的增殖、转移和EMT（上皮-间充质转化）进程•INHBA通过与ANXA9的直接相互作用稳定ANXA9，从而阻止其被泛素介导的降解•INHBA/ANXA9轴通过激活STAT3驱动胃癌的侵袭性引言胃癌（GC）是一种起
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INHBA的上调与胃癌的不良预后和恶性程度相关
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INHBA促进胃癌的增殖、转移和EMT（上皮-间充质转化）进程
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INHBA通过与ANXA9的直接相互作用稳定ANXA9，从而阻止其被泛素介导的降解
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INHBA/ANXA9轴通过激活STAT3驱动胃癌的侵袭性
引言
胃癌（GC）是一种起源于胃黏膜上皮的原发性恶性肿瘤，其特征是肿瘤内异质性高和侵袭性强1, 2。作为一种全球发病率极高的胃肠道癌症，胃癌在发病率和死亡率方面均位居前列，对公共卫生构成了严重威胁，并给社会经济带来了巨大负担3, 4, 5。胃癌的发病机制是由基因组异常（如CDH1和TP53的突变）与外部环境因素（包括饮食习惯、生活方式和心理社会行为）之间的复杂相互作用所共同调控的6, 7, 8, 9, 10, 11。这种多因素病因学为胃癌的预防和临床管理带来了巨大挑战12, 13。在临床上，早期胃癌的症状不明显且缺乏特异性，常导致诊断延误或被误诊为慢性胃炎等良性疾病14, 15, 16。因此，大多数患者确诊时已处于晚期，这也是胃癌死亡率持续较高的主要原因17, 18。尽管手术治疗和化疗仍是主要的治疗手段，但由于高复发率和转移率，其治疗效果有限，预后不佳19, 20, 21。因此，阐明胃癌发生的分子机制、识别有效的预后生物标志物和新的治疗靶点仍是当前肿瘤学研究的关键任务。
胃癌的恶性生物学特性（包括加速的增殖、强烈的迁移能力和广泛的侵袭性）由多种信号通路协同调控22, 23。这些通路主要包括转化生长因子-β（TGF-β）、Wnt/β-连环蛋白、PI3K/Akt和JAK/STAT信号通路24, 25, 26。通过上游调节因子和下游效应因子之间的复杂相互作用，这些复杂的调控网络在肿瘤发生和癌症进展中起着重要作用27。值得注意的是，抑制素亚基β A（INHBA）作为TGF-β超家族的成员之一，可通过同二聚化形成活化素A，与βB亚基异二聚化形成活化素AB，或与抑制素α亚基异二聚化形成抑制素A 28, 29。INHBA参与调节多种生理过程，如细胞增殖、细胞谱系分化和胚胎发生30, 31。越来越多的证据表明，在结直肠癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中，INHBA的异常表达与增强的增殖能力、侵袭潜力和不良预后密切相关32, 33。此外，TGF-β超家族被认为是上皮-间充质转化（EMT）的主要调节因子34。EMT程序的激活使上皮来源的肿瘤细胞获得间充质特性，显著增强了它们的迁移和侵袭能力，这是胃癌转移和复发的关键步骤35, 36。然而，INHBA是否通过调控EMT过程促进胃癌转移及其具体的分子机制仍有待进一步明确。
Annexin A9（ANXA9）属于 Annexin 超家族，该家族的蛋白质具有高度保守的结构和功能域37, 38。这类蛋白质主要参与细胞内膜运输、细胞骨架重塑、膜-细胞骨架支架构建和质膜修复等基本细胞过程39, 40。除了在细胞内的作用外，某些Annexin还作为细胞外配体，调节信号转导和细胞-基质黏附，从而在维持细胞结构、调控细胞运动性和促进细胞间通讯方面发挥不可或缺的作用41。近年来，发现了几种Annexin成员（尤其是ANXA1和ANXA2）是肿瘤发生和癌症进展的关键驱动因素。它们通过重塑肿瘤微环境、诱导EMT程序和促进新生血管生成来显著影响肿瘤细胞的侵袭性和转移能力42, 43。ANXA9作为该家族中较为神秘的一个成员，最近被证实参与了多种恶性肿瘤的发生44。在肝细胞癌、结直肠癌和三阴性乳腺癌等癌症中，ANXA9可促进细胞增殖和迁移能力，与患者的不良预后显著相关45, 46。累积的证据表明，ANXA9可能是一种强效的致癌因子。其在调控细胞运动性和侵袭能力方面的作用与Annexin家族在细胞骨架重组和膜动态调节中的功能一致42, 47。尽管在其他恶性肿瘤中的初步研究尚未完全阐明ANXA9与INHBA介导的胃癌进展之间的机制，但考虑到ANXA9介导的细胞骨架重塑和膜动态变化是EMT程序执行和细胞运动性获得的关键步骤，以及INHBA作为EMT上游诱导因子的已知作用，一个重要的科学问题是：INHBA是否通过其信号通路调节ANXA9的表达或功能完整性，从而协同促进EMT并加速胃癌的侵袭和转移？阐明INHBA和ANXA9之间的功能联系对于揭示胃癌转移的分子机制和寻找新的治疗靶点至关重要。在本研究中，我们发现INHBA通过稳定ANXA9蛋白来增强胃癌细胞的侵袭性和转移能力，进而激活STAT3信号通路并推动EMT进程。这些发现明确了INHBA/ANXA9/STAT3信号轴在调控胃癌进展中的核心作用，不仅加深了我们对胃癌转移机制的理解，也为开发针对这一新发现的信号通路的诊断和治疗策略提供了理论基础。
章节片段
数据集获取与描述
我们从The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库中获取了胃癌患者的公开可用的转录组数据及其相应的临床信息，包括肿瘤组织和邻近正常组织样本，以评估INHBA的差异表达。为了验证这些发现，我们还从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载了与胃癌相关的微阵列数据集（GSE79973和GSE19826）。这两个数据集均基于GPL570平台生成，用于确认INHBA的表达情况
INHBA在胃癌中显著过表达，并与患者的不良预后相关
为了识别普遍调控恶性肿瘤进展的关键因素，我们首先对多种常见癌症的公共转录组数据进行了全球性和系统性的筛查。多个独立数据集的初步结果显示，与邻近正常组织相比，胃癌组织中的INHBA表达明显上调（图1A-B）。为了评估其临床意义，我们使用了TCGA数据集进行了生存分析。
讨论
胃癌（GC）仍然是全球主要的胃肠道恶性肿瘤，在发病率和死亡率方面存在显著的地理差异，东亚地区被视为高风险区域63, 64。目前，胃癌的临床治疗主要集中在多种治疗策略上，主要以根治性手术结合围手术期或辅助化疗为主65, 66。尽管外科手术和化疗方案有所进步，
结论
总之，我们的研究表明INHBA是胃癌中重要的致癌驱动因素。在机制上，INHBA直接与ANXA9相互作用并稳定其状态，从而过度激活下游的STAT3通路，推动EMT、肿瘤进展和肺部转移。这一新发现的INHBA/ANXA9/STAT3信号轴扩展了我们对胃癌进展的理解，并为晚期疾病提供了潜在的预后生物标志物和治疗靶点。
伦理批准和参与同意
涉及人类组织样本的研究已经得到了镇海人民医院机构研究伦理委员会的审查和批准（批准编号：2026JY-003-01）。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中的伦理原则进行。在样本收集前，所有患者均签署了参与本研究及相关临床数据发布的书面知情同意书。所有动物实验
CRediT作者贡献声明
邱娇：撰写——原始草稿、可视化、验证、方法学、研究、数据分析。宋坤：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、方法学、概念构思。张鑫：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、方法学、概念构思。钟万娥：软件开发、数据分析。曹萍：方法学、研究。李慧慧：方法学、研究。刘连：撰写——原始草稿，
出版同意
本文未提及任何患者数据，因此不需要患者签署出版同意书。
数据和材料的可用性
本研究生成和分析的数据可应合理请求向通讯作者获取。
利益冲突
作者声明没有可能影响本文研究的财务或其他利益冲突。
资金支持
本研究得到了宁波卫生健康科技计划项目（项目编号：2024Y35）和2022年镇海区“雄镇精英人才”计划下的急需人才培训项目的支持。
Jiao Qiu|Lian Liu|Huihui Li|Ping Cao|Wan'e Zhong|Xin Zhang|Kun Song
