嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎及高嗜酸性粒细胞综合征的学习成果：朝着在临床实践中实现治疗目标迈进

《Autoimmunity Reviews》：Study outcomes for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and hypereosinophilic syndrome: towards achieving treatment goals in clinical practice

　　•EGPA和HES是罕见的系统性疾病，具有显著的疾病负担。•未满足的需求包括缺乏标准化评估疾病活动的工具。•也需要标准化的治疗目标定义（例如，缓解）。•现有数据支持针对目标的治疗方法。•对毒性和损害的系统性评估是评估的关键要素。

引言
嗜酸性粒细胞是免疫系统的重要组成部分，参与保护性免疫以及其他稳态、过敏和炎症过程[1][2]。血液和/或组织中嗜酸性粒细胞计数升高是罕见系统性疾病——嗜酸性粒细胞性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）和嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）的特征[1]。
EGPA被归类为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）[2]，其特征是哮喘、慢性鼻窦炎（伴或不伴鼻息肉）、血液和组织中的嗜酸性粒细胞增多，以及常常出现的小型和/或中型血管的系统性坏死性血管炎[2][3][4][5][6][7]。由于嗜酸性粒细胞增多和/或血管炎造成的损害，EGPA的器官受累情况各不相同（图1）[6][8][9][10][11][12][13][14]。
EGPA的病理机制复杂，涉及多种免疫相互作用和多种潜在的遗传因素（图2）[15]。EGPA患者表现出与高血液嗜酸性粒细胞计数相关的多态性，这些多态性与2型免疫和嗜酸性粒细胞炎症有关[16]。这些包括与胸腺基质淋巴生成素（TSLP）表达相关的变异，TSLP是一种激活2组先天淋巴细胞（ILC2）和2型辅助T细胞（Th2）释放白细胞介素-5（IL-5）的因子，以及与GATA3表达相关的变异，GATA3是一种促进Th2分化的转录因子[16]。IL-5作为一种促进嗜酸性粒细胞活化、迁移、存活和增殖的关键细胞因子，是EGPA和HES的治疗靶点[1][15]。在疾病发作时，大约30%到40%的患者可以检测到血清ANCA（一项研究中高达73%）[16][17][18]；虽然大多数ANCA阳性患者为髓过氧化物酶（MPO）ANCA阳性，但有一小部分患者为抗蛋白酶3（PR3）ANCA阳性（图1）[19]。对于ANCA阴性但MPO阳性的EGPA患者，已经发现了一些遗传风险因素的差异。MPO阳性的EGPA与人类白细胞抗原（HLA）-DQ区域的变异密切相关，而ANCA阴性的EGPA与GPA33的多态性相关，GPA33在维持上皮屏障完整性中起作用[16]。
HES包括多个亚型，其特征在于持续性的嗜酸性粒细胞增多，外周血嗜酸性粒细胞计数在至少两次独立检测中均≥1500细胞/μL（间隔≥2周），并且在排除其他病因后存在器官损害和/或功能障碍的证据[20][21][22][23][24]。嗜酸性粒细胞介导的器官损害或功能障碍[14][23][24]及其表现形式[14][20][23][24]可以多样化（图1）。根据2021年多学科国际合作工作组（ICOG-EO）的分类，基于不同的发病机制，HES分为四种亚型：家族性/遗传性HES（HESFA）、原发性克隆/肿瘤性HES（HESN）、继发性（反应性）HES（HESR）和特发性HES（HESI）（图1）[24]。在不同亚型中，症状的范围和严重程度可能有很大差异[20][24][25][26]。例如，HESN和FIP1L1::PDGFRA基因融合（F::P阳性）的患者往往伴有组织纤维化（如心内膜下纤维化），且没有靶向治疗时预后较差[27]。相比之下，HESR亚型（包括L-HES）的患者主要表现为皮肤和软组织症状，短期预后良好，但比其他HES亚型更容易发展成T细胞淋巴瘤（平均9年内约10%）[26][28][29]。
目前EGPA的治疗基于为AAV制定的指南，包括EULAR 2022年关于AAV管理的建议[30]、美国风湿病学会/血管炎基金会（ACR/VF）指南[3]以及英国风湿病学会的指南[31]。此外，2023年发布了专门针对EGPA的系统化循证管理指南[32]。对于HES，管理指南的共识度较低，临床实践可能参考世界卫生组织（WHO）关于嗜酸性粒细胞疾病的指南[33]以及地区性指南和建议，包括法国、意大利和英国专家组的指南（其中一些是系统化制定的）[34][35][36]，还有结合示例病例的综述文章[20][37]。EGPA和HES的治疗选择各不相同。简而言之，在EGPA中，治疗建议根据疾病严重程度分层，重点是通过高剂量皮质类固醇单独使用或与环磷酰胺或利妥昔单抗联合使用来诱导缓解，适用于有活动性器官损害或危及生命症状的患者[30]。对于活动性非重度EGPA患者（条件性建议），推荐使用美泊利单抗[3]，以及对于非危及生命或器官的复发性或难治性EGPA表现也推荐使用美泊利单抗[30]。在达到缓解后，对于新发或复发的EGPA患者，需要维持治疗以防止未来复发[30]。在HES中，治疗策略取决于疾病亚型和严重程度[20][33][35]。皮质类固醇是HESI和HESR（包括L-HES）的一线治疗手段，而HESN通常对皮质类固醇不耐受，治疗需要针对涉及的基因重排/融合或突变[33][35]。F::P阳性疾病是最常见的HESN亚型[33]，对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼甲磺酸盐治疗反应良好[33][35]。最近，新的检测方法发现许多F::P阴性HES病例存在JAK-STAT通路突变，这些突变具有通常在髓系肿瘤中看到的临床和/或实验室特征（包括先前描述的STAT5B N642H突变）[38]；在这种情况下，鲁索替尼可能有效[39]。然而，尽管有现有的EGPA和HES治疗方法，疾病相关发病率和医疗资源利用仍然很高[40][41]。
鉴于EGPA和HES的负担以及症状的持续性和复发性，患者需要及时诊断、适当的治疗和明确的治疗目标，后者是制定基于证据的治疗方案、采取针对目标的治疗方法和实现最佳患者结局的关键步骤。此外，与通常定义明确的疾病特异性损害不同，EGPA和HES中的“活动性疾病”、“缓解”、“反应”和“复发”等概念目前缺乏标准化定义；因此，不同临床试验中的定义各不相同[30]。因此，在临床实践和研究中的治疗目标定义不同，使得治疗比较和分层变得困难。
为了填补这一空白，我们进行了叙述性综述，以探讨EGPA和HES临床研究中的治疗结果是如何定义和评估的。我们旨在讨论这些治疗目标在临床实践中的实施情况、其在实际应用中的适用性，以及它们如何帮助设定雄心勃勃且可实现的目标。我们没有进行正式的系统文献综述；而是使用了领域专家从文献中筛选出的关键研究。

临床实践目标
目前EGPA和HES的治疗目标通常反映了临床试验环境中预先定义的研究结果，但这些目标并不总是能反映医生和患者在现实世界中的期望。
临床医生追求的治疗目标包括迅速减轻活动性疾病的体征和症状以及器官/组织炎症，同时防止进一步的器官损害，特别是不可逆的损害，如哮喘导致的肺功能重塑和丧失。

临床研究结果
由于EGPA和HES的临床表现广泛且异质性强，迄今为止的治疗目标使用了不同的定义来实现（缓解诱导/达成、持续缓解和复发/加重）（表1、表2）。尽管临床实践中的治疗目标与临床试验的终点不同，但研究终点/结果通常具有临床意义，并可以支持关键的治疗目标（表1、表2；补充表1）。

结论和未来方向
设定具有可测量结果的雄心勃勃的治疗目标不仅对于评估当前的治疗选择至关重要，也对正在快速发展的未来靶向治疗具有重要意义。这些治疗包括超长效抗IL-5生物制剂depenokimab、抗TSLP生物制剂tezepelumab和新颖的JAK-1抑制剂NS-229，这些都在EGPA中进行研究[164][165][166][167]。此外，还有几种同时针对多种靶点的双特异性抗体。

资助
本综述由GSK资助。赞助商参与了文章的审查。赞助商对数据访问或手稿中的陈述没有任何限制。所有作者在需要时可以完全访问数据，并对是否提交发表具有最终决定权。

数据共享
由于本研究中未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享。

利益冲突声明
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致谢
Fishawack Indicia Ltd.（隶属于Avalere Health）的Rachael Baylie博士、Sarah Farrar博士和Alice Rees博士提供了编辑支持（包括在作者指导和帮助下准备初稿、整理和整合作者意见、制作表格和图表、语法编辑和参考文献校对），这项工作由GSK资助。