《Microbiology Spectrum》：Global, regional, and national burden of syphilis in children under 5 years from 1990 to 2021
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目的：评估1990—2021年全球、区域及国家层面5岁以下儿童梅毒（syphilis）的疾病负担。方法：数据提取自2021年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease study，GBD）。采用平均年度百分比变化（average ann
目的：评估1990—2021年全球、区域及国家层面5岁以下儿童梅毒（syphilis）的疾病负担。方法：数据提取自2021年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease study，GBD）。采用平均年度百分比变化（average annual percentage change，AAPC）评价时间趋势，应用分段回归（segmented regression）估计转折点及相应斜率，采用Spearman相关分析检验疾病负担与社会人口指数（Socio-demographic Index，SDI）的相关性，计算不平等斜率指数（slope index of inequality，SII）与集中指数（concentration index，CI），并构建自回归积分滑动平均（Auto-Regressive Integrated Moving Average，ARIMA）模型。结果：2021年，5岁以下儿童梅毒估算新发病例为384,121例（95% UI：314,943～460,835），年龄标化发病率为58.36/10万（95% UI：47.85～70.02）；报告死亡病例为72,148例（95% UI：27,130～144,529），年龄标化死亡率为10.96/10万（95% UI：4.12～21.96）。自2016年起，发病率和患病率均急剧上升，年度百分比变化（annual percentage change，APC）分别高达7.06%和8.11%。死亡率与伤残调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）率自2019年起上升，APC为7.92%。新生儿期贡献了97.7%的死亡和DALYs。疾病负担与总体社会经济发展水平呈负相关，高资源与低资源地区及国家之间的差异持续存在。上述数据提示5岁以下儿童梅毒在全球范围内再度流行，并凸显加强产前筛查与干预、提供及时且充分的母亲治疗以及预防新生儿死亡的重点意义。
研究背景与问题：梅毒（syphilis）仍是全球公共卫生问题，近年出现再流行。由妊娠期梅毒螺旋体（Treponema pallidum）经胎盘传播所致的母婴传播梅毒与先天性梅毒（congenital syphilis）因发病率急剧上升而备受关注。世界卫生组织（WHO）报告2022年全球成人（15～49岁）新发梅毒约800万例，另有约70万例先天性梅毒；2022年先天性梅毒病例率为每10万活产523例，超过WHO消除母婴传播阈值（每10万活产50例）10倍以上。美国疾病控制与预防中心（CDC）报告2012—2023年先天性梅毒病例增加1,059%，为1992年以来最高。尽管母婴传播梅毒可预防且预防率可达90%～100%，但未治疗或治疗不充分仍常见，导致50%～80%的不良出生结局；未治疗孕妇中胎儿丢失与死胎增加21%～22.7%，早产增加5.8%～16%，低出生体重增加5.8%～18.9%，新生儿死亡增加9.3%～14.2%，流产增加12.6%；梅毒还是死胎的第二大原因，占7.7%。先天性梅毒与贫困、医疗可及性有限、教育水平低及社会经济脆弱性显著相关，2021年中东北非地区（NAME）其占性传播感染（STI）相关死亡的96.2%和DALYs的80.5%。由于5岁以下儿童梅毒以先天性梅毒为主，且该年龄组的年龄标化DALY率在梅毒人群中最高，而针对先天性梅毒全球负担的研究仍较缺乏，研究人员基于GBD 2021数据系统分析1990—2021年5岁以下儿童梅毒的全球、区域和国家负担与时间趋势，揭示健康不平等及与社会经济水平的差异，并预测至2030年的发病情况，以期为降低母婴传播、缩小持续存在的健康不平等提供政策证据。
研究内容与结论：研究人员提取GBD 2021中5岁以下儿童梅毒的发病、患病、死亡与DALYs估计值及年龄标化率（ASRs，每10万人口）和95%不确定性区间（UIs），按SDI五分位（低、低中、中、高中、高）与21个GBD区域分层分析；采用分段回归估计转折点与斜率，计算APC、AAPC及95%置信区间（CIs）；以Spearman相关分析疾病负担与SDI关系，用SII与CI量化绝对与相对不平等；以ARIMA模型预测2022—2030年趋势。结论为：5岁以下儿童梅毒全球发病率自2016年起急剧上升，新生儿期占死亡与DALYs的绝大多数，疾病负担与总体社会经济发展水平呈强负相关，提示全球再流行，应优先加强产前筛查与干预、及时充分的母亲治疗及预防新生儿死亡。
关键技术方法（不超过250字）：数据来源于GBD 2021，经全球健康数据交换（GHDx）结果工具提取，疾病定义采用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码A50—A53.9、I98.0、K67.2及M73.1—M73.8；以年份为自变量对年龄标化率自然对数拟合广义线性模型，再用分段回归（R语言segmented包）估计转折点与各段斜率，计算APC、AAPC及95%CIs；采用Spearman相关分析负担与SDI关系，计算SII与CI评价健康不平等；基于历史趋势用ARIMA模型预测2022—2030年发病；分析与可视化使用R 4.4.2与Microsoft Excel 16.105，双侧P<0.05为差异有统计学意义。
研究结果：
全球发病率、患病率、死亡率与DALYs负担：2021年5岁以下儿童梅毒估算新发384,121例（95% UI：314,943～460,835），年龄标化发病率58.36/10万（95% UI：47.85～70.02）；死亡72,148例（95% UI：27,130～144,529），年龄标化死亡率10.96/10万（95% UI：4.12～21.96）；患病率与DALYs的年龄标化率分别为271.82（95% UI：220.60～328.05）和985.70（95% UI：370.99～1,973.98）。1990—2021年全球年龄标化发病率长期趋势无统计学意义，AAPC为?0.059%（95% CI：?0.300%～0.182%，P=0.634）；但分段分析显示，经近25年总体下降后趋势逆转，2016—2021年发病率急剧显著上升，APC高达7.06%（95% CI：6.364%～7.760%，P<0.001）。年龄标化患病率AAPC为0.335%（95% CI：0.094%～0.576%，P=0.006），2016—2021年APC为8.11%（95% CI：7.41%～8.81%，P<0.001）。年龄标化死亡率与DALYs率AAPC为?0.552%（95% CI：?0.641%～?0.463%，P<0.001），2019—2021年上升，APC为7.92%（95% CI：6.87%～8.97%，P<0.001）。
区域负担：2021年疾病负担随SDI呈明显反向梯度，低SDI区域年龄标化发病率与DALYs率最高，分别为100.65（95% UI：89.00～113.54）和2027.17（95% UI：773.02～4103.82），高SDI区域最低，分别为9.11（95% UI：6.55～12.12）和33.18（95% UI：11.98～70.96）。21个GBD区域中，撒哈拉以南非洲南部发病率最高，为175.46（95% UI：132.88～223.65），其次为撒哈拉以南非洲中部136.22（95% UI：134.49～138.07）和撒哈拉以南非洲东部135.37（95% UI：121.18～151.55）；中欧（4.21）、东欧（4.41）和中亚（6.04）较低。死亡率最高为撒哈拉以南非洲中部36.11（95% UI：13.40～71.37）与东部30.98（95% UI：12.08～62.91），最低为澳大拉西亚与高收入北美，均为0.01/10万（95% UI：0.01～0.01）。1990—2021年趋势区域异质：中等SDI区域发病率上升，AAPC为0.518%（95% CI：0.300%～0.736%，P=0.000）；低中与低SDI区域显著下降，AAPC分别为?0.346%（95% CI：?0.649%～?0.042%，P=0.025）和?1.283%（95% CI：?1.449%～?1.117%，P=0.000）；高中与中等SDI区域患病率上升，AAPC分别为1.011%和0.814%，低SDI区域下降，AAPC为?0.896%（P=0.000）；五个SDI区域死亡率与DALYs率均下降，低SDI区域降幅最大，AAPC分别为?2.031%和?1.990%（P=0.000）。21个区域中，东南亚发病率与患病率升幅最大，AAPC分别为1.281%（95% CI：1.160%～1.402%）和1.507%（95% CI：1.417%～1.596%）；安第斯拉丁美洲显著下降，AAPC分别为?2.062%和?1.611%；高收入北美死亡率与DALYs率降幅最大，AAPC分别为?4.307%（95% CI：?5.211%～?3.403%）和?4.892%（95% CI：?5.961%～?3.823%）。
国家与地区负担：2021年发病率地理差异显著，最高为纽埃527.27（95% UI：304.01～863.51）、托克劳495.84（95% UI：284.04～792.24）和瑙鲁497.16（95% UI：331.46～727.05），非洲的中非共和国、利比里亚、南苏丹和乌干达亦较高；最低为亚美尼亚1.26（95% UI：0.68～2.01）、保加利亚1.32（95% UI：0.85～1.92）和吉尔吉斯斯坦1.47（95% UI：1.11～1.93），以及加拿大、丹麦、瑞士等高收入国家。患病率最高为托克劳、纽埃和库克群岛；死亡率最高为南苏丹78.24（95% UI：27.97～162.20）、中非共和国48.75（95% UI：18.42～98.90）和利比里亚46.43（95% UI：16.98～96.27），欧洲、北美与东亚许多高收入国家接近零；DALYs率格局与死亡率相似。1990—2021年，百慕大发病率与患病率降幅最大，AAPC分别为?5.231%（95% CI：?5.431～?5.031）和?5.183%（95% CI：?5.378%～?4.987%）；黑山发病率升幅最大，AAPC为3.915%（95% CI：3.706%～4.124%），北马里亚纳群岛患病率升幅最大，AAPC为4.082%（95% CI：3.838%～4.325%）；波兰死亡率与DALYs率降幅最大，AAPC分别为?19.633%和?18.572%；科威特升幅最大，AAPC分别为54.315%（95% CI：?53.798%～162.429%，P=0.325）和52.224%（95% CI：?50.585%～155.033%，P=0.319）。
年龄与性别分布：负担高度集中于新生儿期。2021年各年龄组（0～6天、7～27天、1～5月、6～11月、12～23月、2～4岁）患病率年龄标化率相近，各占15.5%～17.4%，1990年格局相似。新生儿占全球梅毒所致死亡与DALYs的97%以上，其中0～6天占88.6%、7～27天占9.1%，各SDI与GBD区域比例相当；死亡格局与DALYs一致。早死所致寿命损失年（YLLs）占DALYs负担99.9%以上，伤残所致寿命损失年（YLDs）贡献极小。全球与区域男性负担略高于女性。
与社会人口发展的关联：发病率、患病率、死亡率与DALYs的年龄标化率随SDI升高呈指数下降（r分别为?0.80、?0.79、?0.83、?0.83，P<0.05），呈明确负相关。东亚与拉丁美洲中部负担低于其SDI预期，撒哈拉以南非洲南部、中部与大洋洲高于预期；2021年瑙鲁、纽埃、南苏丹与南非负担显著高于预期。
健康不平等分析：SII与CI一致显示发病与DALYs集中于低SDI人群。发病率SII由1990年?128.13（95% CI：?148.61～?107.65）改善至2021年?90.42（95% CI：?106.89～?73.94），CI由?0.34（95% CI：?0.42～?0.26）变为?0.24（95% CI：?0.34～?0.15）；DALYs的SII由?3,234.71（95% CI：?3,592.56～?2,876.86）改善至?2,220.70（95% CI：?2,498.49～?1,942.90），CI由?0.53（95% CI：?0.60～?0.47）变为?0.54（95% CI：?0.60～?0.46）。发病率不平等随时间略有缩小，但死亡与DALYs仍存在显著绝对与相对不平等，提示感染下降未成比例转化为早死下降。
至2030年负担预测：ARIMA模型预测2022—2030年年龄标化发病率与发病例数大幅上升。至2030年，年龄标化发病率将较2021年增至2.14倍，达124.96/10万（95% CI：72.74～214.68），发病例数增至1.82倍，达697,645例（95% CI：446,747～1,089,450）；患病率与例数将分别为575.13/10万（95% CI：331.83～996.81）和3,455,121例（95% CI：2,373,271～5,030,131），分别增至2.12倍和1.93倍；死亡率与DALYs率将分别为22.64/10万（95% CI：11.33～45.24）和2,040/10万（95% CI：1,015～4,099），均增至2.07倍；死亡例数与总DALYs将分别为87,024例（95% CI：68,135～111,151）和7,828,093（95% CI：6,110,771～10,028,037），均增至1.21倍。
讨论部分总结：5岁以下儿童梅毒以先天性梅毒为主，获得性病例罕见；韩国研究显示0～5岁梅毒病例均确诊为先天性梅毒，幼年期后天感染少见，主要与感染者家庭成员密切接触、咀嚼喂食及性虐待有关。总体AAPC变化轻微，全球趋势先降后升，2016年起发病与患病急剧上升，与育龄人群梅毒率变化一致；育龄女性年龄标化患病率数十年下降、2010年达最低后逐年上升。WHO曾发起2015年消除先天性梅毒倡议（孕妇筛查覆盖95%、血清阳性治疗覆盖95%），各国相应建立或强化国家项目，筛查扩大可能提高报告病例数；而死亡率与DALYs率仅自2019年起上升，发病上升与死亡上升存在时间滞后，可能因筛查与治疗覆盖改善暂时减轻致命结局，2019年后死亡上升或反映未治疗或治疗不充分感染的累积效应。区域、国家、SDI与不平等分析显示负担与社会经济发展强负相关，2019—2021年差距缩小但仍显著，死亡与DALYs尤为突出。2021年撒哈拉以南非洲南部、中部与东部负担最高，集中了较多最不发达国家，主要源于医疗可及性有限：乌干达仅47%孕妇接受产前保健；撒哈拉以南非洲37国中8国孕妇梅毒筛查率低于5%；南非发病率逐年上升，部分因2017年起将先天性梅毒纳入国家监测平台，筛查覆盖扩大提高了检出率。中欧、东欧与中亚发病率很低，欧洲疾病预防控制中心（ECDC）报告欧盟/欧洲经济区先天性梅毒病例率持续低至零，2013—2022年五国报告零垂直传播事件，强调有效国家产前筛查项目与控制异性性传播是维持低水平的关键。新生儿期（0～27天）贡献97.7%死亡与DALYs；巴西队列研究显示，登记先天性梅毒患儿中33%（495/1,496）以先天性梅毒为根本死因；低资源国家新生儿照护不足导致显著死亡与DALYs，高收入国家普遍具备熟练接生、标准化新生儿筛查、新生儿重症监护病房（NICUs）与产后随访，故死亡率极低；撒哈拉以南非洲29国熟练助产平均比例为75.3%，乍得38.4%至卢旺达93.7%不等，设施层面新生儿照护能力薄弱（包括缺乏运转良好的NICUs）是降低低资源地区新生儿死亡的主要结构性障碍。孕产妇梅毒作为先天性梅毒首要驱动因素近年显著上升；先天性梅毒可通过孕期及时检测与充分治疗预防，但美国每4.5例一期和二期梅毒感染孕妇约发生1例先天性梅毒，高发可能源于孕期检测不足，未检测或延迟检测占先天性梅毒病例的36.8%；CDC与欧洲指南建议所有孕妇首次产前检查行血清学筛查，高风险及高流行地区宜在妊娠28～32周（理想为孕晚期）及分娩时复查；美国34.1%孕产妇梅毒病例未接受早孕期产前保健，4.5%完全未接受产前保健；早孕期或中孕期诊断与较低先天性梅毒风险相关，孕晚期及以后延迟诊断显著增加风险；5.2%～24%先天性梅毒病例母亲初次检测阴性而孕期晚期血清学转阳，凸显及时产前筛查与重复检测的必要；美国几乎所有州已强制在产科保健开始、孕晚期及分娩三个时点检测，不论风险。孕28周前充分早期母亲治疗较晚期治疗或无治疗是先天性梅毒强保护因素；及时诊断孕妇中30.7%～39.7%治疗不充分，仅7%获得充分治疗；未治疗早期梅毒孕妇中70%～100%婴儿将被感染，多达三分之一发生死胎；苄星青霉素G（BPG）是唯一推荐的母亲梅毒治疗药物，但全球普遍短缺，95个国家和地区中39个（41%）报告2014—2016年BPG短缺且近年持续；性伴同治被忽视，分析显示38%性伴未治疗、48.1%未与孕妇同时治疗，性伴治疗可显著降低先天性梅毒风险与不良结局。研究局限包括：数据来自GBD 2021，低资源地区医疗数据有限与筛查项目不足可能低估负担；依赖统计建模存在不确定性，卫生信息系统薄弱国家尤甚；GBD框架缺乏5岁以下儿童梅毒危险因素数据，关键决定因素无法纳入定量估计。
研究结论（译）：本研究描绘了1990—2021年全球、区域及国家层面5岁以下儿童梅毒的疾病负担时间趋势，显示全球发病率自2016年起急剧上升；新生儿期占死亡与DALYs的绝大多数；疾病负担与总体社会经济发展水平呈强负相关。上述数据提示5岁以下儿童梅毒在全球范围内再度流行，并凸显加强产前筛查与干预、提供及时且充分的母亲治疗以及预防新生儿死亡的重点意义。通过理解趋势与格局，政策制定者与医疗服务提供者可制定有针对性、基于证据的策略，以降低母婴传播及5岁以下儿童梅毒总体负担。
