髓系TREM2基因缺陷会削弱吞噬作用，抑制巨噬细胞的M2极化反应，并降低机体对金黄色葡萄球菌的免疫耐受性

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Myeloid TREM2 Deficiency Impairs Efferocytosis and Suppresses Macrophage M2 Polarization and Immune Tolerance to Staphylococcus aureus

　　

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  金黄色葡萄球菌 以剂量和时间依赖的方式上调骨髓衍生巨噬细胞（BMDMs）中的TREM2表达。
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  髓系TREM2缺乏会损害体外 金黄色葡萄球菌 感染模型中BMDMs的吞噬作用。
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  TREM2缺乏与体外M2表型极化减弱相关。
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  RvD1可恢复TREM2缺乏的BMDMs中的M2极化，并增强细菌清除能力。
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  TREM2-吞噬作用-M2轴与体外 金黄色葡萄球菌 免疫耐受性相关。

引言

金黄色葡萄球菌（S. aureus）是感染性骨髓炎的主要病原体，占所有骨髓炎病例的30%以上[1]。这些感染的特点是慢性持续、反复发作和进行性骨破坏；即使采用标准化抗生素治疗和手术清创，仍有相当比例的患者面临感染复发、骨折不愈合甚至截肢的风险[2],[3]。值得注意的是，金黄色葡萄球菌能够在宿主细胞内长期存活，其中巨噬细胞是其主要的细胞内栖息地[4]。吞噬后，金黄色葡萄球菌可以通过多种策略逃避溶酶体杀伤，并利用巨噬细胞作为“特洛伊木马”实现免疫逃避和二次传播，这是骨髓炎慢性化及治疗失败的关键原因[5]。因此，深入研究调控巨噬细胞对金黄色葡萄球菌免疫反应的机制对于开发针对慢性骨髓炎的新免疫治疗策略具有重要的临床意义。

在感染性微环境中，大量免疫细胞由于病原体的毒力因子或氧化应激而发生凋亡[6]。巨噬细胞通过吞噬作用有效清除这些凋亡细胞对于防止继发性坏死、减少损伤相关分子模式（DAMPs）的释放以及促进炎症消退至关重要[7]。更重要的是，成功的吞噬作用能诱导巨噬细胞分泌抗炎介质，如转化 growth factor-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），驱动其向M2表型极化，从而建立一个有利于组织修复的免疫耐受性微环境[4],[8],[9],[10]。然而，在持续性金黄色葡萄球菌感染中，这种免疫耐受状态可能反而成为细菌逃避免疫清除的“避难所”。因此，吞噬作用及其对巨噬细胞极化的下游调控是连接组织稳态和感染结果的关键环节。

触发受体2（TREM2）主要表达在髓系细胞表面，包括巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞[11]。TREM2最初被认为在先天免疫中具有促炎作用；然而，最近的研究表明，TREM2更多地参与调节巨噬细胞的存活、代谢重编程和吞噬功能。特别是在各种慢性炎症疾病模型中，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病，TREM2已被证明是维持巨噬细胞吞噬作用的关键分子，其缺乏会导致凋亡细胞清除能力下降和慢性炎症加剧[12],[13],[14],[15]。此外，TREM2信号传导可促进巨噬细胞向M2表型极化，从而发挥组织修复和促进炎症消退的作用[16],[17]。然而，在感染性疾病背景下，特别是金黄色葡萄球菌感染中，TREM2的生物学功能尚未完全阐明：金黄色葡萄球菌感染是否会影响巨噬细胞中的TREM2表达？TREM2是否通过调节吞噬作用影响巨噬细胞的极化状态？它在金黄色葡萄球菌的免疫逃避中起什么作用？系统性的研究尚缺乏这些问题的答案。

基于上述背景，本研究利用髓系细胞特异的条件性敲除小鼠和慢病毒过表达系统，在体外金黄色葡萄球菌感染模型中系统研究了TREM2对巨噬细胞吞噬作用、M1/M2极化和细胞内细菌清除的调控作用。我们的目标是阐明TREM2-吞噬作用-巨噬细胞极化轴在金黄色葡萄球菌免疫耐受性中的潜在机制。

章节片段

动物和实验分组

本研究使用了8至10周大的C57BL/6J背景雄性小鼠，体重20-25克，包括髓系细胞特异的条件性敲除(Trem2^ΔMye)小鼠及其同窝< />^Flox/Flox对照组。Trem2^ΔMye（Trem2^F/F；Lyz2-Cre⁺）小鼠是通过将< />^F/F小鼠与Lyz2-Cre小鼠杂交产生的，Trem2^F/F（Trem2^F/F；Lyz2-Cre^-）小鼠作为对照组。所有小鼠均饲养在无特定病原体（SPF）的环境中，温度恒定为22 ± 2 °C

金黄色葡萄球菌感染巨噬细胞中的TREM2表达增加

为了确定金黄色葡萄球菌感染期间TREM2的表达模式，我们在不同的感染倍数（MOIs）和时间长度下感染了BMDMs。Western blot分析显示，与未感染组（MOI = 0）相比，金黄色葡萄球菌感染显著上调了BMDMs中的TREM2蛋白表达，且TREM2表达随着感染倍数的增加（0.1、1和10）而逐渐增加（p < 0.05；图1A和1B）。进一步的时间进程实验显示，升高的TREM2表达

讨论

金黄色葡萄球菌是感染性骨髓炎的主要病原体，其在巨噬细胞内的长期存活和免疫逃避能力是感染慢性化及术后复发的关键机制。本研究初步阐明了髓系TREM2在体外BMDM模型中的免疫调节作用，并证实金黄色葡萄球菌感染显著上调了巨噬细胞中的TREM2表达。

结论

总之，基于体外BMDM模型，本研究支持一个观点，即髓系TREM2通过与吞噬作用-M2极化轴相关的方式促进金黄色葡萄球菌的免疫耐受性。TREM2缺乏会损害巨噬细胞的吞噬作用并抑制M2极化，同时增强细胞内杀菌活性并减少细菌在细胞内的持续存在。这些发现不仅扩展了我们对TREM2在感染免疫中生物学功能的理解，而且

作者贡献声明

王秀娟：撰写——原始草案、验证、方法学、研究、数据分析、概念化。李雅茹：撰写——原始草案、软件开发、资金获取、数据管理。张如萌：撰写——原始草案、资源获取、概念化。刘玉玉：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、概念化。魏莱莱：验证、方法学、研究。邱慧敏：监督、资源管理、方法学

伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。该研究获得了徐州中心医院机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（批准编号XZ-2025-0213）

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

数据可用性

本研究生成和/或分析的数据集可根据合理请求向相应作者获取。

动物实验方案获得了徐州中心医院机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（编号XZ-2025-0213）。所有动物操作均符合适用的机构指南和规定。由于本研究未涉及人类参与者，因此不需要参与同意。

不适用。

资助

本研究得到了江苏省自然科学基金青年科学基金（BK20220746）的支持。

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

王秀娟|张如萌|李雅茹|魏莱莱|刘玉玉|邱慧敏