《Applied Neuropsychology: Child》：Cognitive profile, autistic traits, visual perception, and visual evoked potential findings in Silver–Russell syndrome
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Silver-Russell综合征（Silver-Russell syndrome, SRS）是一种以生长受限（growth restriction）为主要特征的罕见印记障碍（imprinting disorder），但其更广泛的神经发育表型（neurodev
Silver-Russell综合征（Silver-Russell syndrome, SRS）是一种以生长受限（growth restriction）为主要特征的罕见印记障碍（imprinting disorder），但其更广泛的神经发育表型（neurodevelopmental phenotype）仍未得到充分描述。研究人员在瑞典哥德堡（Gothenburg）的一个多学科团队中对24名SRS儿童及年轻成人进行了评估，内容涵盖自闭症特质（autistic traits）、认知功能（cognitive function）、视空间能力（visuospatial abilities）、视力（visual acuity）及视觉诱发电位（visual evoked potentials, VEPs）。研究人员采用与年龄相符的认知评估，并通过父母问卷（parental questionnaires）和医疗记录（medical records）评估自闭症特质。视觉感知功能障碍（perceptual visual dysfunctions, PVDs）与来自哥德堡先前研究的112名匹配对照（matched controls）进行了比较。认知评估时的中位年龄为9.3岁（范围3.4–17.1岁），眼科检查时的中位年龄为11.7岁（范围3.4–22.1岁）。智商（intelligence quotient, IQ）得分范围为66–142，其中9/24的得分低于85。在22名个体中，有12名表现出≥15分的语言-操作智商差异（verbal–performance IQ discrepancies）。6名男孩达到了自闭症谱系筛查问卷（Autism Spectrum Screening Questionnaire, ASSQ）的截断分（cutoff scores），或被确诊为自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）。在21名个体中，有5名记录到PVD，而112名对照中仅有4名（p = 0.008）。在16名接受检查的患者中，有10名出现VEP异常：其中3名存在PVD，4名存在语言-操作IQ差异。大多数SRS个体的总体智商（overall IQ）正常，但神经发育问题（neurodevelopmental concerns）、视觉感知障碍（impaired visual perception）及VEP异常较为常见。研究人员建议对此类患者进行定期随访（regular follow-up visits）。
Silver–Russell综合征（Silver-Russell syndrome, SRS）是一种以产前及产后生长受限、身体不对称及特殊三角面容为主要临床特征的罕见印记障碍（imprinting disorder）。其分子病理改变主要涉及11号染色体短臂1区5带（11p15）印记中心1的甲基化缺失（约占50%–60%患者）以及7号染色体母源单亲二体（maternal uniparental disomy of chromosome 7，约占5%–10%），但仍有约40%符合Netchine-Harbison临床评分系统的患者分子病因未明。既往研究虽报道SRS患者存在学习障碍及智商（intelligence quotient, IQ）降低，且多数儿童可进入主流学校就读，但其更广泛的神经发育表型，特别是自闭症谱系特质及视觉处理功能，迄今缺乏系统性描述。同时，既往针对宫内生长迟缓婴儿的研究提示，视觉诱发电位（visual evoked potentials, VEPs） latencies延迟可能与早期生长受限相关，但在符合SRS临床诊断标准的较大儿童及年轻成人队列中，视觉通路功能及感知觉整合是否受累仍属未知。鉴于此，阐明SRS的认知特征、自闭症特质、视空间能力及视觉功能状态，对于完善该综合征的多学科管理具有重要的临床意义。
为填补上述空白，研究人员在瑞典哥德堡（Gothenburg）国家级及区域SRS诊疗中心开展了一项为期12年的前瞻性观察性研究。该团队由儿科内分泌医师、神经心理学家、儿科眼科医师、放射科医师、骨科医师、物理治疗师、言语治疗师及牙医组成，旨在通过年龄适宜的认知评估、自闭症特质筛查、视觉感知技能测验及VEPs记录，系统描绘SRS的神经心理学与眼科表型。研究试图探索SRS患者是否存在特征性的认知轮廓，以及视觉处理异常是否构成其神经发育表型的重要组成部分，从而为该综合征的神经发育监测及眼科随访提供循证依据。
在关键技术方法方面，研究人员依托哥德堡Queen Silvia儿童医院多学科团队，于2000年12月30日至2012年12月30日间前瞻性纳入24例SRS患者（63%男性），由同一资深内分泌学家依据Netchine-Harbison临床评分系统复核诊断，要求至少满足六项标准中的四项，包括小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）、产后生长迟缓、相对巨头畸形、前额突出、身体不对称及喂养困难或低体重指数。遗传学验证采用多重连接依赖探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）检测11p15、6q24、7p12.1、7q32.2及14q32.2的差异甲基化区域；对阴性者进行基于家系的全基因组测序（trio-based whole-genome sequencing）以排除重叠综合征。认知评估按年龄选用韦氏幼儿及中小学智力量表修订版（Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence—Revised）、韦氏儿童智力量表第三版或第四版（Wechsler Intelligence Scale for Children, Third/Fourth Edition）、韦氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale）或Griffiths小儿发育量表（Griffiths Mental Development Scales）。自闭症特质采用27项自闭症谱系筛查问卷（Autism Spectrum Screening Questionnaire, ASSQ）评估。视觉感知功能障碍（perceptual visual dysfunctions, PVDs）通过半结构化病史采集，并与来自哥德堡四所学校的112名性别及年龄匹配健康对照比较。视觉感知技能采用视觉感知技能测验修订版（Test of Visual Perceptual Skills – Revised Edition, TVPS-R）。VEPs采用闪光刺激，依国际10–20脑电系统（international 10–20 EEG system）于枕部O1、Oz、O2电极记录，同步分析双眼及单眼反应，并以51名1–15岁健康儿童建立的参考值判定N1及P'/P1波latencies异常。
研究结果显示，24例患者中23例完成IQ测验，总体IQ均值处于正常范围（96.8±18.5），但9例（37%）低于均值1个标准差（standard deviation, SD），1例低于2个标准差。22例可比较者中，12例（54%）存在≥15分的语言-操作IQ差异，其中9例表现为语言IQ优势。该结果提示SRS患者存在显著的认知不均衡性，但研究人员指出，鉴于样本量小且使用不同版本韦氏量表，该差异应视为描述性认知特征而非诊断性神经心理障碍。
神经发育特质方面，医疗记录显示4例（16%）既往确诊神经发育障碍：2例自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）、1例注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）及1例智力障碍。17例完成ASSQ评估，其中3例得分≥17分（截断值），提示自闭症特质升高；讨论部分指出队列包含2例确诊ASD及2例基于ASSQ的自闭症特质升高者。值得注意的是，所有得分超过截断值的均为男性。此外，神经心理学家临床观察提示近半数患者存在注意力持续时间缩短，但未进行标准化ADHD诊断评估。
眼科评估中，21例接受PVD结构化病史采集，5例报告至少一项PVD，显著高于112例健康对照中的4例（p = 0.008），且在识别、定向与深度、运动、同时感知五个领域中，SRS组报告的问题数普遍等于或高于对照组。9例完成TVPS-R评估（中位年龄11.5岁），其中3例视觉感知商数（visual perception quotient）≤70，低于正常界值，且这3例患者操作IQ得分相对较低，支持视觉感知技能与操作IQ存在关联。VEPs检查16例，10例异常：5例呈现类似白化病的单侧皮层反应偏侧化；1例存在显著单眼优势；4例P1波延迟。异常者中3例合并PVD，4例存在语言-操作IQ差异≥15分，部分VEP异常者同时存在身体或面部不对称。24例最佳矫正视力（best corrected visual acuity）评估显示6例低于相应年龄水平，但无一眼低于0.5小数视力（相当于LogMAR 0.3）。
研究人员在讨论中强调，SRS的临床表现远超生长受限。尽管IQ多正常，但约三分之一患者存在学习能力下降的客观依据。语言-操作IQ差异≥15分在SRS中较为普遍，且多表现为语言优势，但该发现需谨慎解读。自闭症特质升高现象支持既往报道，但由于样本量小且缺乏标准化社会认知评估，无法据此推算ASD患病率，且不能排除这些特质与更广泛认知表型的交互作用。近半数患者存在注意力短暂缩短，但未系统评估执行功能。眼科方面，既往研究已发现SRS患者存在视力低下、屈光参差（anisometropia）、短眼轴、双眼视功能减退及视盘大小不对称；本研究进一步证实主观PVD发生率升高及客观VEP异常。值得注意的是，部分VEP异常者同时存在躯体或面部不对称，提示SRS的特征性不对称生长可能伴随神经功能偏侧化的细微异常，但现有数据不足以确立二者共同的发育机制。此外，宫内生长受限本身也可能参与神经发育及视觉损害。由于研究未系统评估代谢、心血管等生理指标，未来需整合多学科视角进行随访。
本研究表明，SRS儿童及年轻成人亚组除已知的喂养与生长问题外，还存在视觉感知功能障碍及病理性VEPs。尽管总体IQ正常，但多数表现出≥15分的语言-操作IQ差异。此外，部分参与者存在自闭症特质升高，鉴于样本量小且神经发育领域评估不全，对此应谨慎解读。这些发现支持在SRS个体中系统评估认知功能、视觉感知、适应功能及神经发育特征。更大规模的前瞻性研究对于验证上述发现并明确其临床具有重要意义。
