《Immuno》：New Aspects of Anatomy and Immunology of the CNS and the Skull: A Concise Review
中枢神经系统（CNS）长期被视为免疫豁免器官，受血脑屏障保护且缺乏常规淋巴引流。过去十年间，一系列里程碑式发现从根本上重塑了这一观点。类淋巴系统（glymphatic system）、脑膜淋巴管、连接颅骨骨髓与脑膜的直接血管通道、第四层脑膜以及蛛网膜袖套出口（ACE）点的鉴定，揭示了脑与其周围膜结构及颅骨之间出乎意料的丰富解剖学与免疫学界面。颅骨骨髓已成为一个特化的造血微环境，向脑膜和CNS实质供应髓系和淋巴系细胞，而硬脑膜窦则作为神经免疫界面，由巡逻T细胞对CNS来源抗原进行监视。这些结构与其他脑脊液（CSF）及间质液清除途径共同构成了一个整合的脑清除系统。本综述综合了上述进展，审视了其对神经系统疾病的意义，讨论了其潜在临床相关性，并强调了仍存在的争议和开放性问题。
1. 引言：重新审视CNS免疫豁免
CNS免疫豁免的概念源于外来组织移植物在脑内存活时间长于外周部位的观察，在20世纪大部分时间里主导了神经免疫学领域。血脑屏障、缺乏常规淋巴管以及实质内免疫细胞相对稀少，均支持CNS处于免疫隔离状态的观点。然而，正如Rustenhoven和Kipnis所论述，近期研究已将CNS边界highlight为神经免疫相互作用的中心场所。脑膜——包裹脑和脊髓的三层膜结构（硬脑膜、蛛网膜和软脑膜）——现被认为hosts丰富的免疫细胞库，介导CNS免疫监视。免疫系统与神经系统之间断连的经典教条正被以下模型取代：CNS处于持续的、 actively regulated的免疫监视之下，颅骨和脑膜是这一通讯的关键解剖学基础。图1总结了本简要综述所阐述的颅骨-脑膜-脑免疫通讯通路。文献检索策略见第2节，主要发现总结于表1、表2、表3和表4。
图1. 颅骨-脑膜-脑免疫通讯通路及脑清除途径示意图。图示六组通路：（1）类淋巴流入与清除（绿色）——CSF沿穿透动脉周围的血管旁间隙进入脑实质，由星形胶质细胞终足上的AQP4水通道促进，间质液沿静脉旁途径清除。（2）脑膜淋巴引流（紫色）——沿硬脑膜静脉窦平行走行及颅底的淋巴管将CSF和免疫细胞引流至深部颈淋巴结。（3）颅骨骨髓通道（橙色）——穿越内板连接板障（颅骨骨髓）与硬脑膜的血管通道，实现髓系细胞和CSF来源信号的双向转运。（4）ACE点（红色）——桥静脉交叉处的蛛网膜袖套出口点在蛛网膜屏障上形成不连续，允许蛛网膜下腔与硬脑膜之间进行液体和免疫细胞交换。（5）硬脑膜窦监视（深蓝色）——沿硬脑膜静脉窦的抗原呈递细胞（APC）捕获CSF中的CNS来源抗原并呈递给巡逻T细胞。（6）其他清除途径（青色）——沿血管基底膜的壁内动脉周围引流（IPAD）、沿颅神经（如经筛板）至鼻部和颈部淋巴管的神经周围流出、蛛网膜绒毛以及血脑屏障（BBB）转运（如LRP1介导的β-淀粉样蛋白外排）。示意图未按比例绘制。
2. 文献检索策略与综述方法
本文为叙述性综述，非系统性综述设计；因此未进行正式的定量综合或偏倚风险评估。其目标是整合自2012年类淋巴系统首次描述以来的主要解剖学和免疫学发现，并评估其与神经系统疾病的相关性。通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，纳入2012年1月至2026年3月发表的文献。检索词单独及组合使用，包括"glymphatic""meningeal lymphatic""dural lymphatic""skull bone marrow""skull–meninges channel""arachnoid cuff exit""subarachnoid lymphatic-like membrane""dural sinus""dural-associated lymphoid tissue""border-associated macrophage""choroid plexus""cerebrospinal fluid clearance"和"CNS immune privilege"，并与疾病相关术语（如"Alzheimer's disease""multiple sclerosis""experimental autoimmune encephalomyelitis""stroke""traumatic brain injury"和"meningitis"）组合。同时手动筛选关键文章的参考文献列表以识别其他相关研究，包括CSF流出和脑清除的早期基础性工作。符合条件的同行评审原创研究和综述文章为英文发表，且（i）描述或表征CNS边界（颅骨、脑膜、脉络丛和血管周围间隙）的解剖结构、液体引流途径或免疫细胞群体，或（ii）在动物模型或人体中研究其与神经系统疾病的关系。优先考虑里程碑式原始研究、最新综合综述和最新发表文献（2023-2026年）。排除会议摘要、非同行评审材料以及仅涉及外周淋巴或免疫区室的研究。研究选择由作者完成，分歧通过共识解决。由于该领域发展迅速且许多发现迄今仅在啮齿类动物中报道，正文及表1、表2、表3和表4中均标注了所研究的模型。
3. CNS边界的新解剖学发现
3.1. 类淋巴系统
2012年，Iliff及其同事描述了一条血管旁途径，促进CSF流经脑实质及间质溶质（包括β-淀粉样蛋白）的清除。利用在体双光子成像，他们证明CSF沿穿透动脉周围的血管旁间隙进入实质，而间质液沿静脉旁引流途径清除。该系统因其依赖星形胶质细胞水转运而被命名为"类淋巴系统"，被证明关键依赖于星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4（AQP4）：缺乏AQP4的动物间质溶质清除减少约70%。后续工作确立动脉搏动是血管旁CSF-间质液交换的关键驱动因素，且类淋巴活动主要在睡眠期间活跃，此时代谢物（如β-淀粉样蛋白）的清除较觉醒状态增加约两倍。类淋巴系统此后被牵涉到一系列神经系统疾病中。类淋巴功能障碍（可能与AQP4表达紊乱有关）已在创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和卒中的动物模型中得到证实。该途径也已通过对比增强MRI在啮齿类动物模型中可视化，为评估活体脑内类淋巴功能提供了潜在策略。然而，类淋巴假说并非没有争议：一篇批判性综述认为没有证据表明溶质从脑内的主要流出经由静脉旁途径，且间质流相对于扩散而言过于缓慢，无法驱动有效的溶质运动。此外，一篇综述人类MRI证据的文章得出结论：尽管成像提示脑血管周围清除与脑膜淋巴管相互作用，但当前数据无法提供类淋巴-淋巴耦合的确定性定量测量。这些争论凸显了类淋巴清除的精确机制和幅度仍是活跃的研究领域。
3.2. 脑膜淋巴管
2015年Louveau及其同事的关键发现鉴定了沿硬脑膜窦走行的功能性淋巴管。同年，Aspelund及其同事独立报道了一个硬脑膜淋巴网络，吸收CSF和脑间质液并将其运送至深部颈淋巴结。这些血管具有淋巴管内皮的标志性标志物，提供了CSF来源液体和免疫细胞到达深部颈淋巴结的途径。由于它们紧邻硬脑膜窦，容易被忽视，从而维持了CNS缺乏淋巴管系统的早期观点。因此，它们的鉴定修正了神经免疫学的一个核心假设，并为考虑免疫调节紊乱的疾病提供了新的解剖学框架。后续工作细化了我们对脑膜淋巴解剖学的理解。Jacob及其同事利用小鼠全头标本的光片荧光显微镜和患者的血管壁磁共振成像，证明了小鼠和人类脑膜淋巴管（MLV）保守的三维解剖结构与硬脑膜静脉窦对齐，同时揭示了围绕海绵窦的更广泛的前部MLV网络，经导静脉使用的孔道离开颅腔。在EAE中，Hsu及其同事观察到筛板区域VEGFC-VEGFR3依赖性淋巴管扩张，引流CSF和曾位于CNS实质的细胞，并促进引流淋巴结中抗原特异性T细胞增殖。值得注意的是，脑膜淋巴管在EAE期间未发生淋巴管新生，提示CNS淋巴管的异质性。脑膜淋巴系统已被全面综述，重塑了我们对健康和疾病中CNS液体交换、废物清除和免疫细胞运输的理解。
3.3. 蛛网膜下淋巴样膜（SLYM）：第四层脑膜
2023年，M?llg?rd及其同事描述了第四层脑膜，命名为蛛网膜下淋巴样膜（SLYM），在小鼠和人脑中分隔蛛网膜下腔。SLYM在形态学和免疫表型上类似于衬覆外周器官和体腔的间皮膜。它环绕血管并含有驻留免疫细胞。其与脑膜静脉窦内皮的密切关系也可能支持小分子溶质在CSF与静脉血之间的移动；在小鼠中，这种排列被认为是蛛网膜颗粒的功能对应物。这一发现为CNS边界区室系统增添了先前未被识别的解剖结构，对理解脑免疫屏障和液体转运具有根本性意义。
3.4. 蛛网膜袖套出口（ACE）点：硬脑膜-脑直接连接
蛛网膜屏障界定了CNS与硬脑膜之间的边界。尽管该屏障形成分隔，CNS与硬脑膜之间的通讯对废物清除和免疫监视至关重要。2024年，Smyth及其同事鉴定了作为穿越蛛网膜屏障途径的特定解剖结构，命名为蛛网膜袖套出口（ACE）点。桥静脉在穿越蛛网膜屏障时形成不连续，形成开口，允许液体和分子在蛛网膜下腔与硬脑膜之间交换，实现CSF引流的同时也允许某些分子反向移动，从硬脑膜进入蛛网膜下腔。在健康志愿者中观察到了类似的途径，MRI示踪剂沿桥静脉走行。在神经炎症条件下（包括EAE），这些开口还支持细胞运动，并可为硬脑膜中的免疫细胞提供直接进入蛛网膜下腔的通道。这些发现将ACE点鉴定为连接CNS与硬脑膜及其免疫环境的神经免疫通讯解剖学的关键组成部分，在小鼠和人类中均如此。
3.5. CNS边界分区与屏障区室
CNS"分区"概念已被提出，用以描述脑屏障如何建立细分区域以平衡免疫豁免与免疫监视。Proulx和Engelhardt认为CNS免疫豁免由边界区室（硬脑膜、蛛网膜、软脑膜和血管周围间隙）的特化脑屏障维持，这些屏障调节免疫细胞和介质的进入，实现监视而无广泛的实质激活。该框架有助于调和实质水平的免疫豁免与边界的主动免疫监视的共存。Betsholtz及其同事的综合综述进一步推进了该领域，在传统观点、近期进展和剩余不确定性的背景下考虑了每层脑膜的细胞和分子结构与功能，指出现在已知每层脑膜含有分子学上不同的成纤维细胞类型，且CSF清除途径和流动力学仍存在争议。
3.6. 其他脑清除途径：走向整合观点
上述结构是更广泛的多途径系统的一部分，用于从CNS去除液体、溶质和细胞，没有单一途径能解释所有清除。CSF主要由脉络丛产生，经脑室和蛛网膜下腔循环；它也沿血管周围间隙进入实质，如类淋巴模型所示。间质液和溶质可通过若干额外途径离开实质。在壁内动脉周围引流（IPAD）中，注入脑实质的示踪剂沿毛细血管和动脉的基底膜引流；该途径携带溶质但不携带细胞，被认为有助于脑的部分免疫豁免。β-淀粉样蛋白等溶质也可通过血脑屏障（BBB）离开脑：在小鼠中，内皮低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的选择性缺失强烈减少了注射的β-淀粉样蛋白1–42的脑外排。CSF本身通过若干部分重叠的途径离开颅腔。突入硬脑膜静脉窦的蛛网膜绒毛和颗粒长期被视为主要流出途径，但啮齿类动物的示踪研究表明大部分CSF到达淋巴管，经由穿越颅骨的神经周围途径（包括沿嗅神经经筛板）和硬脑膜淋巴管。颅底脑膜淋巴管被认为是CSF摄取特别重要的部位；它们显示初始淋巴管的结构特化，在老年小鼠中扩大且功能障碍。蛛网膜绒毛、神经周围途径和硬脑膜淋巴管对总CSF流出的相对贡献仍有争议。CSF还可通过硬脑膜-颅骨通道进入颅骨骨髓（第4.3节）。综合而言，当前证据支持一个整合模型（图1，表1），其中（i）CSF由脉络丛分泌并经蛛网膜下腔循环；（ii）CSF沿动脉周围间隙进入实质；（iii）间质液和溶质沿静脉周围间隙、动脉基底膜和跨BBB清除；（iv）CSF连同溶质和免疫细胞从蛛网膜下腔经蛛网膜绒毛、神经周围途径和硬脑膜淋巴管引流至血液和深部颈淋巴结，颅骨骨髓作为CSF交换的额外部位。这些途径的相对重要性可能因物种、年龄和脑状态而异，其中若干仍有争议（第7节）。它们在免疫学后果上也不同：仅溶质途径如IPAD可能有助于保持免疫豁免，而淋巴管和骨髓连接途径可携带抗原和细胞，从而将CNS与外周免疫区室连接。表1总结了本节讨论的主要解剖结构和清除途径。
表1. CNS边界的主要解剖结构和清除途径。
4. 颅骨作为CNS的免疫储库
4.1. 直接血管通道：颅骨骨髓至脑表面
颅骨骨髓通过局部血管通道与脑通讯的首个直接证据来自Herisson及其同事2018年的工作。通过对小鼠颅骨和胫骨应用光谱分辨在体细胞标记，作者发现卒中或无菌性脑膜炎后，颅骨骨髓来源的中性粒细胞优先向邻近脑组织移动，而非来源于胫骨骨髓。颅骨-硬脑膜边界的共聚焦成像进一步显示髓系细胞穿过内板皮质的小血管通道。这些发现共同支持颅骨骨髓、脑膜与损伤脑之间的局部通讯途径，挑战了造血系统对CNS损伤反应均匀一致的假设。
4.2. 颅骨和椎骨骨髓作为髓系细胞储库
Cugurra及其同事（2021年）通过证明小鼠中许多脑膜单核细胞和中性粒细胞由颅骨和椎骨骨髓局部供应而非通过循环供应，扩展了这些发现。在脊髓损伤和神经炎症期间，进入CNS的髓系细胞因此可起源于其边界，并保留与血源性细胞不同的转录程序。这一发现要求重新解释损伤和自身免疫中免疫细胞向CNS的浸润，因为经局部骨髓通道到达的细胞在功能上可能与经血流募集的细胞不同。与Cugurra研究同时发表的Brioschi及其同事的配套研究同样发现脑膜B细胞起源于颅骨骨髓，在局部区室中成熟，并可能发展出致耐受表型。在老年小鼠中，他们还鉴定了一个从外周进入脑的独立B细胞群体，提示脑膜免疫细胞的来源和功能随年龄发生转变。Schafflick及其同事的单细胞分析独立证实硬脑膜含有大量组织驻留B细胞群体和B细胞祖细胞，在稳态条件下转换缓慢并局部增殖。Cugurra和Brioschi的两项Science配套研究连同Herisson及其同事的通道观察已在此前的评论中讨论。
4.3. 双向通讯：CSF信号至颅骨骨髓
颅骨-CNS通讯是双向的。Mazzitelli及其同事（2022年）报道CSF可通过连接硬脑膜和颅盖的通道进入颅骨骨髓，使CSF蛋白作用于骨髓微环境中的多种细胞群体。脊髓损伤后，这些信号刺激髓系细胞产生并向脑膜释放，建立了CNS可塑造区域骨髓反应的直接CSF介导途径。同时，Pulous及其同事（2022年）追踪了该途径的另一分支。小脑延髓池注射后，荧光CSF示踪剂沿硬脑膜血管周围的血管周围间隙走行，穿过众多亚毫米级颅骨通道进入颅盖骨髓。在细菌性脑膜炎中，病原体利用相同途径进入颅骨造血微环境，触发局部造血，早于胫骨中出现类似反应。由于颅骨通道还可将白细胞运送至脑膜，这种对CSF来源危险信号的快速采样在炎症性疾病中可能尤为重要。
4.4. 颅骨骨髓的独特分子身份
Kolabas及其同事（2023年）发现颅骨骨髓在基线和损伤后均与其他骨骼骨髓显著不同，并富集晚期中性粒细胞程序。人类蛋白质组数据同样通过中性粒细胞相关途径和特征性突触蛋白签名区分颅骨骨髓。三维成像绘制了人类颅骨-脑膜连接的细胞和结构组织，而TSPO-PET显示颅骨骨髓的空间模式与脑中疾病特异性炎症反应相镜像。这些分子和解剖学特征提出了颅骨骨髓可能成为监测乃至最终影响神经系统疾病的有用部位的可能性。正如Gadani和Calabresi所指出的，颅盖在与脑膜的特殊关系方面独一无二，在人类和小鼠中均具有通道和微环境特异性的免疫细胞成熟和激活模式。
4.5. 颅骨骨髓通道作为免疫门户
Mazzitelli及其同事（2023年）提供了颅骨骨髓通道作为CNS免疫门户的综合综述。他们综述了颅骨骨髓来源免疫细胞在稳态和炎症条件下通过连接骨髓与硬脑膜和脑膜的通道到达CNS邻近空间的证据。Liu及其同事最近的综述进一步描述了双向颅骨骨髓-脑膜通道（SMC）系统，其通道网络的密度和管径可能因颅骨区域而异，可能暗示不同的造血和迁移潜能。最近，Eme-Scolan及其同事（2026年）证明骨通道在小鼠围产期形成并可被调控：髓系细胞耗竭或靶向破骨细胞抑制减少了神经炎症期间通道大小和免疫细胞向脑膜的浸润，确立了骨重塑控制颅骨至脑膜轴。这一发现引入了治疗性靶向骨通道重塑以调节神经炎症的可能性。表2总结了本节讨论的颅骨骨髓-CNS轴的主要研究。
表2. 颅骨骨髓作为CNS免疫储库的关键研究。
5. 脑膜免疫与硬脑膜窦作为神经免疫界面
5.1. 硬脑膜窦：T细胞监视脑抗原的场所
Rustenhoven及其同事（2021年）提供了硬脑膜窦作为神经免疫界面的功能表征。其实验表明CSF中携带的抗原聚集在硬脑膜窦周围，局部抗原呈递细胞捕获它们并与巡逻T细胞接合。内皮细胞和壁细胞帮助组织支持这一过程的基质环境。在窦处识别CSF来源抗原促进硬脑膜中T细胞的组织驻留特征和效应活性。因此，该工作将硬脑膜窦置于脑来源抗原的关键监视点，并可能有助于解释该界面在多发性硬化动物模型中如何随年龄或神经炎症疾病而变化。硬脑膜窦中T细胞运输的粘附机制依赖于PSGL-1、VLA-4和LFA-1，阻断这些分子几乎消除了T细胞-内皮粘附，人类样本显示VCAM表达提示类似的运输机制。硬脑膜窦免疫环境的功能重要性由Kim及其同事（2023年）进一步证明，他们显示新生小鼠因硬脑膜静脉窦中未成熟免疫细胞而对病毒性脑膜炎具有高死亡率。虽然新生儿和成人CNS边界组织的结构屏障相当，但新生儿硬脑膜免疫细胞未成熟，主要由CD206hi巨噬细胞组成，MHCIIhi巨噬细胞罕见。在成人中，静脉周围窦免疫细胞富集于专门产生抗病毒分子和趋化因子的MHCIIhi巨噬细胞。硬脑膜免疫区室的这种年龄依赖性成熟对理解生命周期中对CNS感染易感性的差异具有直接意义。最近，Monaghan及其同事（2026年）将硬脑膜窦内皮细胞描述为高度动态的，调节液体交换并支持免疫监视和抗病毒防御，挑战了硬脑膜窦作为被动血液引流管的传统观点。
5.2. 边界相关巨噬细胞
边界相关巨噬细胞（BAM），也称CNS相关巨噬细胞（CAM），是驻留在CNS界面（包括硬脑膜、软脑膜、血管周围间隙和脉络丛）的异质性巨噬细胞群体。Kierdorf及其同事（2019年）综述了其个体发生和功能，指出CAM参与调节CNS适当隔离与CNS实质和外周之间必要交换之间的精细平衡。Vara-Pérez和Movahedi（2025年）最近的综合综述整合了BAM起源、细胞状态和功能的发现，将其描述为执行支持边界稳态的营养功能同时作为边界防御必需的免疫哨兵的守门人。窦外硬脑膜巨噬细胞已被鉴定为独特亚群，具有免疫活性且与软脑膜和CNS实质巨噬细胞不同，在自身免疫性神经炎症中发挥作用。Sankowski及其同事（2024年）的一项里程碑式多组学研究结合单细胞RNA测序、质谱流式和空间转录组学，全面表征了人类CNS界面的免疫系统，分析了来自102个个体的超过356,000个转录组。该研究揭示了CNS边界组织中区室特异性免疫细胞群体，并证明了区域不同的髓系细胞类型分布。该研究还分析了外周血干细胞移植个体脑中的驻留和植入髓系细胞，揭示了不同CNS界面的区室特异性植入率。
5.3. 硬脑膜相关淋巴组织（DALT）
Fitzpatrick及其同事（2024年）鉴定了保护硬脑膜开窗血管的有组织淋巴结构，命名为硬脑膜相关淋巴组织（DALT）。这些结构中最复杂的围绕窦的吻侧-鼻侧汇合处，包括淋巴管，形成他们所称的吻侧-鼻侧静脉淋巴枢纽。该枢纽与颅骨骨髓及颅底相关静脉丛连接。在DALT内，生发中心B细胞在暴露于鼻腔病原体后产生体细胞突变的、分泌抗体的子代。当鼻腔病毒攻毒期间阻断淋巴细胞进入吻侧-鼻侧枢纽时，生发中心B细胞和类别转换浆细胞未能发育。这一发现证明硬脑膜具有功能性淋巴结构，能够采样抗原并在局部病原体攻毒后迅速支持体液免疫反应，为脑膜免疫概念增添了新维度。
5.4. 脉络丛作为免疫门户
位于脑室的脉络丛构成血-CSF屏障，已成为CNS的另一关键免疫门户。Ghersi-Egea及其同事（2018年）提供了脉络丛血-CSF屏障的分子解剖学和功能的综合综述，详述了其在调节CSF-血液交换和免疫细胞运输中的作用。脉络丛上皮调节双向转运和细胞因子/趋化因子信号传导，有助于CNS免疫监测。Lazarevic及其同事（2023年）证明脉络丛在EAE中作为免疫细胞储库和脑进入位点。他们发现脉络丛含有大量驻留先天性和适应性免疫细胞亚群，包括CCR6+ Th17细胞。CD45+免疫细胞（特别是CD4+ T细胞）数量在EAE发病前在脉络丛中增加，并在慢性疾病期间在脑和脊髓中下降时仍保持升高，脉络丛免疫细胞增加先于其在CSF中的增加。Xu及其同事（2024年）进一步表征了脑室内注射脂多糖诱导的脑膜炎小鼠模型中脉络丛的时空免疫募集，显示中性粒细胞和单核细胞是第一响应者，在脉络丛基质中积聚并穿过上皮屏障进入CSF，48小时时单核细胞和巨噬细胞成为CSF中的主要细胞类型，72小时时巨噬细胞（包括从CSF募集的细胞）支持炎症消退和上皮屏障修复，将脉络丛-CSF屏障定义为动态CNS免疫监视门户。脉络丛还与进展型多发性硬化有关，患者显示粒细胞和CD8+ T细胞密度高于对照。
5.5. CNS边界的其他驻留和浸润免疫细胞群体
除BAM外，若干其他免疫细胞群体 contribute to CNS边界的免疫。小胶质细胞是CNS的实质组织驻留巨噬细胞，在个体发生和功能上与BAM及疾病中浸润CNS的单核细胞来源细胞不同。树突状细胞通过其对Flt3配体的依赖性鉴定，驻留在稳态小鼠脑的脑膜和脉络丛中，与 小胶质细胞不同，它们呈递抗原并刺激T细胞。边界的淋巴细胞包括在硬脑膜窦监视CSF来源抗原的T细胞、脉络丛中的CD4+和CCR6+ Th17细胞，以及硬脑膜中的B细胞及其祖细胞（部分起源于颅骨骨髓，在DALT内可 mount局部生发中心反应）。颅骨和椎骨骨髓来源的中性粒细胞和单核细胞形成进一步的可快速动员的脑膜池。表3总结了这些细胞类型、其解剖定位和功能作用。
表3. CNS边界和颅内区室的主要免疫细胞类型。
6. 对神经系统疾病的意义
6.1. 衰老与阿尔茨海默病
脑膜淋巴系统在调节衰老和阿尔茨海默病（AD）中CNS液体和大分子引流、免疫以及胶质和神经元功能方面发挥关键作用。年龄相关的脑膜淋巴功能下降损害CSF清除，可能促进AD特征的β-淀粉样蛋白和神经原纤维缠结病理聚集物的积累。由转化生长因子β1驱动的年龄相关脑膜细胞外基质重塑已被证明损害CSF清除，代表恢复衰老中脑废物清除的潜在治疗靶点。Moore及其同事的系统综述进一步综合了脑膜和颈部淋巴衰退促进年龄相关脑易损性的证据，可能通过治疗方法可修改。在实验中，5xFAD小鼠中脑膜淋巴管消融加重了β-淀粉样蛋白沉积和抗β-淀粉样蛋白免疫治疗的结果，而血管内皮生长因子C的递送改善了单克隆抗体的β-淀粉样蛋白清除。颅骨骨髓-脑轴与AD发病机制直接相关。Xiong及其同事（2026年）描述了AD中颅骨骨髓（SBM）-脑轴的变化。疾病早期，SBM显示细胞性降低、密度增加、朝向脑膜的血管通道扩大。这些变化增加了SBM来源髓系细胞向脑膜和皮质的移动，并与AD模型小鼠更好的脑血流和更慢的认知下降相关。益处随年龄而异：6个月时明显，但12个月时已减弱。通过骨髓移植增强该轴改善了老年小鼠的脑血流量和认知功能，而通过成骨细胞特异性ATP6AP2缺失破坏该轴则损害两者。这项工作提示了骨重塑与AD进展之间先前未被认识的链接，由颅骨-CNS免疫轴介导。Hobson及其同事（2026年）对AD、肌萎缩侧索硬化或帕金森病患者软脑膜和脑中分离的免疫群体进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。软脑膜含有显著扩增的CD8组织驻留记忆T细胞克隆，尽管最大克隆扩增程度在AD中低于非神经退行性对照。脑和软脑膜中的TCR库大幅重叠，但AD也与仅限于一个组织的克隆相关。此外，更大的CD8 TRM扩增与小胶质细胞TGFB2表达相关，与脑及其软脑膜边界协调一致的免疫活动一致。
6.2. 多发性硬化
脑膜在进展型多发性硬化（MS）病理的炎症和神经退行性机制中发挥关键作用。Magliozzi及其同事（2023年）综述了蛛网膜下腔和相关血管周围间隙提供淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞到达实质的进入途径的证据。它们还允许CSF中的炎症和细胞毒性介质扩散到邻近脑组织。同时，脑膜为CNS抗原、免疫细胞和代谢物提供向外途径。持续性脑膜炎症反复与更严重的MS病程相关，使脑膜免疫聚集物成为合理的治疗靶点。
6.3. 卒中与神经炎症
颅骨骨髓-脑膜-脑轴已被表征为缺血性卒中中神经炎症调节的新哨兵。如上所述，Herisson及其同事证明颅骨骨髓来源中性粒细胞在卒中后通过直接血管通道优先迁移至邻近脑组织。浸润CNS的骨髓来源与血源性髓系细胞的独特转录签名提示进入途径可能决定浸润细胞的功能表型，对治疗靶向具有意义。
6.4. 创伤性CNS损伤
创伤性损伤扰动上述若干清除和边界途径。小鼠创伤性脑损伤（TBI）后，类淋巴途径功能减少约60%，这种损害持续至少一个月并伴有tau病理；AQP4缺失加重了类淋巴功能障碍和神经原纤维病理。TBI后脑膜淋巴引流也受损，部分通过颅内压增高；预先存在的淋巴功能障碍加重神经炎症和认知结局，而用血管内皮生长因子C恢复淋巴引流减少了老年小鼠的胶质增生。在脊髓损伤（SCI）中，浸润CNS的髓系细胞可起源于颅骨和椎骨骨髓，CSF来源 cues促进骨髓生成和髓系细胞向脑膜的流出。
6.5. CNS感染
CNS边界的免疫区室也是宿主防御感染的中心（第4.3节、第5.1节、第5.3节和第5.4节）。在细菌性脑膜炎中，病原体利用CSF途径进入颅骨骨髓并先于远端部位启动颅骨造血。在新生小鼠中，硬脑膜窦周围未成熟免疫细胞是病毒性脑膜炎高死亡率的基础，而在成年小鼠中硬脑膜淋巴枢纽支持对鼻腔病毒攻毒的局部生发中心B细胞和浆细胞反应。在脑室内脂多糖诱导的实验性脑膜炎中，脉络丛作为免疫门户，中性粒细胞和单核细胞为第一响应者，随后巨噬细胞支持消退和屏障修复。表4总结了本综述讨论的病理状况、涉及的免疫机制、受影响解剖微环境及其临床意义。
表4. 本综述讨论的病理状况：涉及的免疫机制、受影响解剖微环境及临床意义。
7. 争议与开放问题
尽管取得了显著进展，若干争议和知识空白仍然存在。Betsholtz及其同事（2024年）提供了脑膜生物学进展和争议的综合评估，指出虽然CSF经外周淋巴管和淋巴结清除已被充分记录，但其途径和流动力学仍有争议，脑膜免疫功能的进展也受到质疑。类淋巴假说本身受到挑战，批评者认为静脉周围溶质流出和动脉周围流入作为主要清除机制的证据不足。通过MRI评估人类类淋巴-淋巴耦合也受到质疑，当前数据被认为不足以提供确定性定量测量。同样，蛛网膜绒毛、神经周围途径和硬脑膜淋巴管对总CSF流出的相对贡献仍有争议。若干关键问题仍然存在：颅骨骨髓来源与血源性免疫细胞在不同疾病背景下对CNS病理的相对贡献是什么？颅骨骨通道重塑能否如Eme-Scolan及其同事所建议的那样被治疗性靶向以调节神经炎症？最近描述的结构——SLYM、ACE点和DALT——如何在功能上相互作用，其跨物种的相对重要性如何？类淋巴、壁内动脉周围、神经周围、蛛网膜和淋巴清除途径的定量贡献如何，以及如何随年龄和疾病变化？小鼠模型的发现能在多大程度上转化到人类解剖和疾病？Sankowski及其同事的多组学研究和Vera Quesada及其同事的人类硬脑膜淋巴可视化工作是回答这些转化问题的重要步骤，但仍有许多工作要做。
8. 结论
过去十年见证了我们对CNS解剖学和免疫学理解的范式转变。类淋巴系统、脑膜淋巴管、直接颅骨至脑膜血管通道、颅骨和椎骨骨髓作为特化免疫储库、SLYM作为第四层脑膜、ACE点作为硬脑膜-脑通讯途径以及DALT作为硬脑膜功能性淋巴结构的发现，共同揭示了CNS边界出乎意料的丰富神经免疫界面。颅骨曾被视为仅仅是保护性骨性外壳，现被认为主动参与CNS免疫监视，通过特化通道供应免疫细胞并接收CSF来源信号作为回报。硬脑膜窦作为CNS来源抗原被巡逻T细胞监视的主要场所，而脉络丛作为免疫细胞进入的动态门户。这些结构与其他清除途径（包括壁内动脉周围引流、神经周围和蛛网膜流出途径及血脑屏障转运）共同运作于一个整合的脑清除系统中（图1，表1）。这些发现对理解神经退行性疾病、多发性硬化、卒中和CNS感染的发病机制具有深远意义，并开辟了靶向颅骨-脑膜-脑免疫轴的新治疗途径。随着该领域的持续发展，解决现有争议并将动物模型发现扩展到人类疾病对于将这些解剖学和免疫学见解转化为临床获益至关重要。
临床意义与更广泛影响。这些解剖学和免疫学见解开辟了若干诊断和治疗途径，尽管大多数支持性证据来自啮齿类动物模型。对于诊断和监测，颅骨骨髓可被成像获取：颅骨骨髓中TSPO-PET信号反映脑炎症反应，在患者中具有疾病特异性空间分布；磁共振成像可在人类中可视化脑膜淋巴管；MRI示踪剂在健康志愿者中沿桥静脉转运，提供了边界区室功能的候选读数。对于治疗，候选靶点包括增强脑膜淋巴引流（例如用血管内皮生长因子C，在阿尔茨海默病模型中改善抗体对β-淀粉样蛋白的清除并在创伤性脑损伤后减少胶质增生）；纠正年龄相关脑膜细胞外基质重塑；调节颅骨骨通道重塑或淋巴细胞进入硬脑膜淋巴枢纽以限制神经炎症；以及干扰巡逻T细胞在硬脑膜窦的PSGL-1、VLA-4和LFA-1依赖性粘附，这一观察与多发性硬化中已使用的整合素导向疗法具有潜在相关性。颅骨骨髓还提供了采样脑来源信号的途径，并且如细菌入侵所示，也是脆弱性部位。迄今报道的年龄依赖性效应提示干预措施需要按年龄和疾病阶段分层，而操纵淋巴和骨髓途径的人类验证和安全性评估是转化的前提。更广泛地说，通过将神经免疫学从实质扩展到边界和颅骨，该框架整合了神经解剖学、免疫学、骨生物学和成像，并可能重塑CNS神经炎症性、神经退行性、创伤性和感染性疾病的研究和治疗方式。
