《Breast Cancer: Targets and Therapy》：The Cathepsin Network: Multifaceted Regulators and Emerging Therapeutic Targets in Breast Cancer
乳腺癌转移仍是导致患者死亡的主要原因，这推动了对新型治疗脆弱性的探索。溶酶体蛋白酶中的组织蛋白酶家族已成为一个关键的信号网络，协调着肿瘤进展、治疗耐药性和器官特异性转移。这篇叙述性综述综合了当前关于关键组织蛋白酶（B、D、L、S、C、G和V）在乳腺癌中作用的知识，详细阐述了它们在细胞外基质重塑、免疫调节、血管生成和表观遗传调控中的多层面功能。研究人员重点介绍了它们的特化功能：组织蛋白酶B（CTSB）和组织蛋白酶L（CTSL）作为侵袭的核心执行者；组织蛋白酶S（CTSS）、组织蛋白酶C（CTSC）和组织蛋白酶G（CTSG）作为免疫串扰和向脑、肺及骨发生器官亲和性转移的介质；以及组织蛋白酶D（CTSD）/组织蛋白酶V（CTSV）作为具有核功能的激素相关调控因子。至关重要的是，研究人员评估了将组织蛋白酶作为诊断生物标志物和治疗靶点的新兴临床前策略，回顾了包括小分子抑制剂、基于抗体的疗法、可激活前药和成像探针在内的新兴方法。增进对这一情境依赖性蛋白酶网络的理解并开发选择性干预手段，有望为制定更有效、更个性化的治疗策略铺平道路。
引言：乳腺癌与组织蛋白酶概述
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤和癌症相关死亡的主要原因之一。尽管早期检测和多模式治疗取得了进步，但转移性疾病仍然是死亡的主要原因，这凸显了阐明进展和治疗耐药的分子驱动因素的迫切需求。在此背景下，肿瘤微环境（TME）已成为癌症标志的关键调控因子，其中蛋白水解酶在重塑细胞和细胞外景观中发挥着关键作用。TME是一个由癌细胞、癌症相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和细胞外基质组成的复杂生态系统，所有这些都通过动态的细胞-细胞和细胞-基质相互作用促进肿瘤进展。许多组织蛋白酶是以无活性的酶原形式合成的，需要经过蛋白水解加工才能获得完全的酶学功能。因此，它们的表达水平通常不能真实反映其在TME中的实际蛋白水解活性——这一区别正是对用于功能性成像的活性基团探针兴趣日益增长的基础。此外，这些蛋白酶的活性受到内源性抑制剂（如胱抑素和丝氨酸蛋白酶抑制剂）的严格调控，这种蛋白酶-抑制剂平衡的破坏是恶性TME的一个标志，其中过度且不受拮抗的组织蛋白酶活性驱动基质降解、免疫逃逸和转移进展。
事实上，大量研究已经记录了乳腺癌TME中多个蛋白酶家族的过表达和异常激活，其中组织蛋白酶家族因其功能多样性和临床相关性而备受关注。在这些蛋白酶中，溶酶体蛋白酶的组织蛋白酶家族——包括丝氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶G）、半胱氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶B、L、S、C、V）和天冬氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶D）——因其在乳腺癌起始、进展和转移中的动态和多方面参与而日益受到关注。在生理条件下，组织蛋白酶调节蛋白质周转、抗原呈递和凋亡等基本过程。然而，在乳腺癌中，它们的表达和活性经常失调，导致其异常分泌到TME中，从而增强肿瘤的侵袭和转移能力。它们通过多种机制驱动恶性进展，包括降解细胞外基质（ECM）、调节免疫反应、调控凋亡和促进血管生成。
研究人员重点关注组织蛋白酶B（CTSB）、组织蛋白酶C（CTSC）、组织蛋白酶D（CTSD）、组织蛋白酶G（CTSG）、组织蛋白酶L（CTSL）、组织蛋白酶S（CTSS）和组织蛋白酶V（CTSV），因为这七个成员代表了在乳腺癌中已被证明具有功能相关性的、研究最广泛的组织蛋白酶——涵盖侵袭（CTSB、CTSL）、免疫调节（CTSS、CTSC、CTSG）、器官特异性转移（CTSS、CTSC、CTSG）、激素调控（CTSD、CTSV）以及新兴的核功能（CTSL、CTSV）。虽然其他组织蛋白酶如K和H也与乳腺癌有关，但现有证据相对有限，因此不在本综述范围内。
最近的转化研究进一步揭示，某些组织蛋白酶，特别是CTSL和CTSV，不仅仅是被动的降解酶，而是活跃的信号调节因子，具有新兴的核功能，影响DNA修复、表观遗传调控和代谢重编程。它们的表达模式与临床侵袭性、分子亚型和患者预后相关，突显了其作为预后生物标志物和可行治疗靶点的双重效用。
本综述全面综合了关于乳腺癌中组织蛋白酶网络的当代证据，特别强调机制驱动的病理生理学和转化相关性。作为一篇叙述性综述，我们的文献覆盖优先考虑了机制性和转化性研究，未应用系统性综述方法。尽管已有几篇优秀的综述探讨了癌症和乳腺癌中的组织蛋白酶，但本综述通过整合关于CTSL和CTSV非经典核功能的最新发现、强调CTSS的细胞情境依赖性预后悖论、在一个统一框架下涵盖向脑、肺和骨的器官特异性转移机制，并提供对新兴转化工具（包括活性基团探针、ADC策略和可激活前药）的最新概述，从而区别于其他综述。通过采用这种整合的“网络感知”视角，旨在提供一种连接基础生物学与临床转化的新颖综合。研究人员详细介绍了关键组织蛋白酶成员的的作用，讨论了当前的抑制剂策略和成像工具，并指出了将组织蛋白酶靶向方法整合到个性化肿瘤学范式中的持续挑战和未来方向。
乳腺癌中的组织蛋白酶蛋白酶网络：表达、调控与功能
多种组织蛋白酶在乳腺癌中表现出异常的表达和活性，构成了一个驱动恶性进展的复杂蛋白水解网络。为了系统地阐明其多层面作用，这些关键蛋白酶可以通过其主要机制主题来理解：侵袭和转移的核心执行者，如组织蛋白酶B和L，直接降解细胞外基质成分并激活蛋白酶级联反应；免疫和基质串扰的关键介质，包括组织蛋白酶S、C和G，通过调节免疫细胞功能和促进向脑和骨等部位的器官特异性转移来关键性地调节肿瘤微环境；以及激素相关和亚型特异性调节因子，例如组织蛋白酶D和V，它们与雌激素受体信号传导和特定分子亚型表现出强烈关联，影响增殖、凋亡和预后。以下章节详细阐述了每种组织蛋白酶作为新兴治疗靶点和诊断工具的调控机制、多样化功能和转化潜力。
在详细检查单个组织蛋白酶之前，简要考虑目前可用于分析其表达和活性的方法学工具包是有用的。化学生物学的最新进展已经产生了多种用于在复杂生物系统中检测和量化组织蛋白酶功能的方法。基于底物的探针，通常是荧光或淬灭肽，能够在体外和活细胞中实时监测蛋白水解切割。更高级的一类探针——活性基团探针（ABPs）——共价且不可逆地结合到活性蛋白酶的催化位点，允许在原位特异性地可视化和定量酶活性库。值得注意的例子包括用于成像肿瘤相关巨噬细胞的CTSS导向ABP BMV083，以及用于选择性CTSL检测的HyCoSuL衍生探针。除了这些化学工具之外，传统的免疫测定法，如免疫组织化学（IHC）、酶联免疫吸附测定（ELISA）和基于质谱的方法，对于评估总蛋白水平、酶原加工和翻译后修饰仍然不可或缺。每种方式都提供互补信息，最佳选择取决于目标是测量表达、活化状态还是实际的催化活性——这一区别对于机制研究和转化应用都至关重要。
组织蛋白酶B（CTSB）：转移的多效驱动者和多功能治疗节点
临床与预后意义
CTSB在侵袭性乳腺癌中频繁过表达，其升高水平与不良临床病理特征密切相关，包括更高的组织学分级、更大的肿瘤尺寸、阳性淋巴结状态和晚期疾病分期。这种过表达不仅仅是一种伴随现象，而且是患者不良预后的强有力独立预测因子。高CTSB表达与多个患者队列中显著缩短的无复发生存期和总生存期（OS）持续相关。值得注意的是，其预后价值在某些侵袭性亚型（如三阴性乳腺癌（TNBC））中似乎尤为突出，它在该亚型中促进了侵袭性表型。CTSB水平、转移倾向和患者生存之间的令人信服的相关性巩固了其作为风险分层稳健生物标志物的临床相关性，并为其作为治疗靶点提供了令人信服的理由。
核心功能与机制
CTSB通过几种相互关联的机制促进肿瘤侵袭和转移。它通过直接切割关键成分如层粘连蛋白、纤连蛋白和各种胶原蛋白，充当细胞外基质（ECM）降解的主要效应器。此外，CTSB通过激活其他蛋白酶（包括基质金属蛋白酶（MMPs），如MMP-2和MMP-9）来放大蛋白水解级联反应，协同破坏ECM和基底膜。除了ECM重塑，CTSB在调节肿瘤免疫微环境中也起着关键作用。乳腺癌细胞衍生的白细胞介素-6（IL-6）刺激肿瘤相关巨噬细胞和单核细胞，显著上调它们对CTSB的表达和分泌。反过来，这些免疫细胞分泌的CTSB进一步促进肿瘤侵袭，建立了一个强大的促肿瘤正反馈环路。此外，CTSB促进乳腺癌细胞中MHC-I的降解，从而损害CD8+ T细胞介导的杀伤并促进免疫逃逸。此外，CTSB是药物诱导凋亡的关键介质。例如，被重新利用的毒蕈碱受体拮抗剂达非那新抑制CTSB活性，触发细胞内活性氧（ROS）生成、线粒体膜电位去极化、细胞周期停滞，最终导致caspase介导的细胞死亡。
靶向策略与转化工具
鉴于其核心作用，针对CTSB的多种治疗和诊断策略正在积极研究中。小分子抑制以达非那新为代表，它对CTSB显示出非常高的结合亲和力。前药方法利用其酶活性进行选择性药物释放；白蛋白结合前药Mal-va-mac-SN38（伊立替康的活性代谢物）在循环中保持稳定，并在溶酶体中被CTSB特异性切割以释放活性化疗药物SN38，在临床前模型中显示出有效的抗肿瘤和抗转移功效。对于精确成像和手术，可激活探针如双靶向近红外荧光探针Cetux-CB（同时靶向表皮生长因子受体和CTSB）在CTSB介导的切割后特异性地产生荧光，能够在临床前模型中实现对肿瘤（如三阴性乳腺癌）的准确定位，并可能改善手术结果。
组织蛋白酶L（CTSL）：具有核能力和治疗多功能性的主调控因子
临床与预后意义
组织蛋白酶L在乳腺癌中广泛过表达，其水平在肿瘤组织中相较于邻近正常组织显著升高。其表达在侵袭性亚型中尤其突出，包括高级别、雌激素受体（ER）阴性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性和TNBC。临床上，升高的CTSL表达与晚期TNM分期、更大肿瘤尺寸、淋巴结转移以及TNBC患者显著缩短的无复发生存期相关，将其确立为该亚型不良预后的强有力独立预后指标。虽然少数研究报告了CTSL表达与预后之间存在矛盾的关联，但功能性研究一致证实CTSL敲低会阻碍肿瘤进展，强化了其致病作用和治疗相关性。其独特功能的临床相关性进一步通过以下发现得到强调：核CTSL可作为TNBC中的阳性生物标志物，并与DNA修复蛋白p53结合蛋白1（53BP1）呈负相关，特别是在维生素D受体水平低的背景下。
核心功能与机制
CTSL通过多种多样的机制驱动乳腺癌进展，远远超出其经典的溶酶体作用。体外研究已确立其在促进癌细胞增殖和侵袭中的直接作用。体内模型已证明CTSL通过一种应激抵抗性mRNA翻译机制促进肺转移。它是侵袭、转移和血管生成的强效促进剂。通过促进上皮-间充质转化（EMT），CTSL增强了细胞运动性和侵袭能力，这些效应因肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的分泌而放大。此外，它通过上调内皮细胞中的细胞周期基因来促进血管生成，支持其出芽、迁移和管状形成。CTSL还作为DNA损伤反应和治疗耐药性的调节因子，发挥关键且复杂的作用。它通过靶向降解如DNA修复因子53BP1等蛋白质来调节基因组稳定性，影响双链断裂修复途径。重要的是，此功能具有情境依赖性：在乳腺癌基因1（BRCA1）缺陷的乳腺癌细胞中，BRCA1的缺失激活了CTSL介导的53BP1降解，作为一种恢复同源重组的适应性存活机制。该通路也促成化疗耐药性，因为CTSL可以降解核药物靶点，而其抑制则可以逆转这种耐药性。其在细胞死亡通路中的作用通过以下研究得到强调：像GX15-070（奥巴克拉）这样的药物可以部分通过下调CTSL来诱导凋亡，破坏自噬溶酶体裂解。有趣的是，在一个范式转变的角色中，CTSL执行新颖的核功能。染色质结合的CTSL可以切割组蛋白H3，引发深刻的表观遗传重塑和代谢重编程，从而将其定位为表观遗传学和癌症代谢界面上独特的分子剪刀。
靶向策略与转化工具
CTSL的多方面作用使其成为治疗干预和诊断发展的有吸引力的靶点。几种小分子抑制剂显示出巨大前景。这些包括Z-FY-CHO，它拮抗CTSL介导的EMT；化合物如B-2a和KGP94，它们在临床前模型中抑制转移和肿瘤诱导的血管生成；以及天然前肽抑制剂SnuCalCpI15。除了直接抑制，通过维生素D等药物的治疗性调节可以抑制CTSL以稳定53BP1并削弱癌细胞增殖。此外，CTSL的酶活性被用于先进疗法。值得注意的是，抗体-药物偶联物曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）已在转移性乳腺癌的临床试验中显示出显著疗效，其依赖于CTSL的有效切割以实现连接子水解和细胞毒性载荷释放，特别是在HER2低表达/阴性肿瘤中。对于精准诊断，源自HyCoSuL平台的活性基团成像探针或可激活探针FR-DCO能够分别在活细胞和耐药群体中实现CTSL活性的可视化。
组织蛋白酶S（CTSS）：转移和DNA修复的情境依赖性介质
临床与预后意义：细胞类型特异性悖论
CTSS在乳腺癌中的预后价值极其复杂，并且关键取决于其在肿瘤生态系统中的细胞来源。观察性和体外研究表明，浸润性癌中CTSS表达升高常与侵袭性临床病理特征相关，包括高肿瘤分级、晚期和三阴性表型。然而，当仔细审视表达部位时，这种关联揭示了一个深刻的悖论。CTSS的高基质表达，通常归因于肿瘤相关巨噬细胞，始终与不良的患者预后相关。与此形成鲜明对比的是，癌细胞本身内的高上皮表达可能与保护性效应相关，这种关系在三阴性乳腺癌中尤为明显，它与改善的生存结局相关。这种鲜明的差异强调了由细胞环境塑造的CTSS的关键、非冗余功能。进一步增加复杂性的是，流行病学数据表明，诊断前的循环组织蛋白酶S水平可能与乳腺癌风险呈负相关，指向其在疾病发展中更广泛、情境依赖性的作用。
核心功能与机制
CTSS通过两个主要的机制轴驱动肿瘤进展，这两个轴影响全身播散和治疗反应。在转移方面，CTSS是器官特异性扩散的关键促进者，尤其是向脑部的扩散。由癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞分泌的CTSS通过切割连接粘附分子-B（JAM-B）来破坏血脑屏障（BBB），从而实现转移定植。在癌细胞内部，其表达和促侵袭功能可通过血清素信号经由5-羟色胺受体7（5-HT7）受体进行调节。CTSS并非孤立运作，而是在一个复杂的蛋白酶网络中发挥作用。其活性可与其他蛋白酶如MMP-9共同调节；例如，Src激酶信号传导通过下调这两种酶来抑制转移。此外，CTSS以及其他半胱氨酸组织蛋白酶的蛋白水解活性在功能上与癌细胞的电生理状态相耦合；它部分依赖于电压门控钠通道活性，后者促进了有利于这些酸性蛋白酶最佳功能的局部膜周酸化。该网络表现出反馈机制，广谱半胱氨酸蛋白酶抑制可以矛盾地提高活性CTSS水平，同时抑制组织蛋白酶L，这说明了治疗靶向的挑战。CTSS的一个独立的、关键的功能在于其对DNA损伤反应的调控。在受到电离辐射等应激激活后，CTSS促进关键DNA修复蛋白BRCA1的泛素介导的降解。这会损害同源重组修复，并构成乳腺癌细胞放射抵抗性的潜在机制。
靶向策略与转化工具
CTSS的不同作用为靶向策略的开发提供了依据。药理学抑制CTSS已在临床前模型中显示出减少脑转移负荷的潜力，验证了其作为预防这种毁灭性并发症的潜在治疗靶点。针对其在DNA修复中的作用，已开发出新型小分子CTSS抑制剂以稳定BRCA1蛋白水平。这些药剂，如RO5461111和TS-24，可诱导BRCA1介导的凋亡，并在三阴性乳腺癌模型中表现出放射增敏效应，为克服治疗耐药性提供了一种策略。间接方法，例如抑制上游调节因子Src，也能抑制CTSS表达和肿瘤进展。对于诊断应用，已开发出一种专门针对CTSS的活性基团成像探针BMV083。该工具主要靶向M2极化的巨噬细胞，为可视化和监测微环境中的肿瘤相关巨噬细胞群提供了一种有价值的非侵入性手段。
组织蛋白酶C（CTSC）：肺转移中的治疗和诊断靶点
组织蛋白酶C正逐渐成为乳腺癌肺转移的关键介质，其活性在转移灶中相较于原发肿瘤显著升高。从机制上讲，它通过招募中性粒细胞至转移前微环境并诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成来驱动肺定植，从而为转移性生长创造一个支持性微环境。从转化角度来看，这种明确的机制联系使CTSC成为一个引人注目的治疗靶点。概念验证研究表明，选择性小分子抑制剂AZD7986在临床前模型中有效抑制肺转移。与此同时，CTSC在恶性组织中的过表达已被用于诊断目的。新型近红外荧光探针，如YF-1及其优化衍生物YF-2，能够准确识别恶性乳腺组织并对肺转移病灶进行非侵入性成像，突显了其作为治疗靶点和诊断生物标志物的双重潜力。
组织蛋白酶G（CTSG）：聚集、骨转移和免疫逃逸的多面调节因子
组织蛋白酶G（CTSG）与本综述讨论的其他蛋白酶不同，因为它属于丝氨酸蛋白酶家族，而非半胱氨酸或天冬氨酸蛋白酶类别。将其纳入此处是合理的，因为它在乳腺癌进展中——特别是在溶骨性骨转移、保护性细胞聚集和免疫逃逸中——具有新兴且多方面的作用，这些作用在功能上将其整合到更广泛的组织蛋白酶网络中。
临床与预后意义
与其他组织蛋白酶相比，将CTSG与乳腺癌预后联系起来的临床证据仍然有限，但其表达已与促炎性肿瘤微环境和骨转移相关联。在小鼠乳腺癌模型中，肿瘤进展会在巨核细胞中诱导一种以CTSG表达增加为特征的促炎表型。
核心功能与机制
首先，组织蛋白酶G在诱导保护性细胞聚集和化疗耐药性中发挥关键作用。来源于中性粒细胞等的CTSG促进乳腺癌细胞中稳健的、E-钙粘蛋白介导的细胞-细胞粘附，导致形成致密的多细胞聚集体。这个过程涉及一个不依赖于其催化位点的初始细胞表面结合步骤，随后是依赖于酶活性的信号传导，激活包括Rap1/PKD1和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在内的通路。由此产生的三维聚集体表现出对化疗药物如阿霉素的显著增加的抵抗力，其机制独立于HIF-1α。
其次，在骨转移的背景下，CTSG充当溶骨性破坏的驱动因素。它切割膜结合形式的核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）以产生可溶性RANKL，从而激活破骨细胞生成并促进乳腺癌相关的骨丢失。通过肿瘤细胞相互作用而上调的破骨细胞来源的CTSG延续了骨吸收的恶性循环。此外，CTSG通过蛋白水解激活蛋白酶激活受体-1（PAR-1）来促进破骨细胞前体向肿瘤-骨界面的募集。除了在骨骼中的作用外，CTSG还通过激活转化生长因子-β（TGF-β）信号传导来促进肿瘤血管生成，从而导致促血管生成因子的上调。
第三，CTSG还在调节肿瘤微环境中的免疫反应和炎症中扮演重要角色。它参与免疫逃逸，其中长链非编码RNA转移相关肺腺癌转录本1（MALAT1）通过上调抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂家族B成员6b（SERPINB6B）来促进转移。这种对CTSG的抑制阻止了转移细胞中的焦亡，使它们能够逃避T细胞介导的裂解。促炎细胞因子，如白细胞介素-20（IL-20），可以上调CTSG表达，进而增强乳腺癌细胞的增殖和迁移。此外，乳腺癌在巨核细胞中诱导一种以CTSG表达增加为特征的促炎表型，提示存在一种支持转移进展的潜在系统性反馈机制。
靶向策略与转化工具
CTSG的治疗靶向仍处于早期阶段。天然化合物如胡芦巴已被证明可以抑制CTSG活性并抑制MCF-7细胞中的聚集表型。此外，CTSG通过上调血小板活化因子乙酰水解酶1b催化亚基2（PAFAH1B2）来增强细胞迁移和聚集，该酶降解血小板活化因子（PAF）并抑制PAF受体信号传导；敲低PAFAH1B2会减弱这些效应，表明PAF信号通路可能代表一个间接的治疗切入点。然而，尚无CTSG选择性小分子抑制剂进入乳腺癌的临床评估，这仍是未来研究的一个空白。
组织蛋白酶D（CTSD）：雌激素调节的预后标志物和新兴免疫治疗靶点
临床与预后意义：复杂但有价值的生物标志物
组织蛋白酶D是乳腺癌中一种频繁表达的天冬氨酸蛋白酶，其表达受雌激素正向调控。临床上，CTSD阳性（例如，在71.2%的肿瘤中）与侵袭性肿瘤生物学指标（如高组织学分级和多形性）显著相关。其表达模式在不同研究中显示出情境依赖性变异：虽然一些研究报告其主要与腋窝淋巴结受累相关，但另一些研究发现其在导管癌中的表达高于小叶癌，并且其在转移淋巴结中的水平可能低于相应的原发肿瘤。然而，一个关键且一致的发现是，原发肿瘤中升高的CTSD水平与较高的复发或远处转移风险以及显著缩短的患者生存期密切相关。这种预后价值似乎在雌激素受体阳性（ER+）疾病中尤为相关，而在ER阴性肿瘤中相关性可能不那么明显，这与其雌激素调控的性质相符。这些已建立的关联支撑了其作为指导治疗决策（例如为中危患者进行化疗）的生物标志物的潜在用途。
核心功能与机制
CTSD的不良预后影响由其参与恶性进展的多方面作用所支持。作为一种雌激素调节的蛋白酶，定位于溶酶体并分泌到细胞外基质中，CTSD有助于关键的癌症标志，包括细胞增殖、侵袭、转移、血管生成和凋亡失调。这些多样的促肿瘤活性为其与侵袭性临床行为的关联提供了机制基础。
靶向策略：利用先天免疫
除了其预后价值，CTSD代表一个有前途的直接治疗靶点。新兴的免疫治疗策略已被开发出来以利用其过表达。例如，抗CTSD抗体F1在对化疗或免疫检查点抑制剂耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）的临床前模型中已显示出潜力。该抗体通过促进先天抗肿瘤免疫和抑制M2极化的肿瘤相关巨噬细胞的活性来发挥其抗肿瘤作用，突显了一种逆转免疫抑制性肿瘤微环境的新方法。
组织蛋白酶V（CTSV）：激素受体阳性乳腺癌中的核调控生物标志物
组织蛋白酶V是一种蛋白酶，其在乳腺癌组织中的表达升高与远处转移相关，强调了其临床相关性。其预后效用在整个疾病谱系中已得到充分证实。作为Oncotype DX?多基因检测的一个组成部分，CTSV与雌激素受体阳性（ER+）疾病相关，并有助于预测复发风险，其基因扩增与总生存期和无病生存期缩短相关。这种预后意义延伸到更早的阶段，因为在导管原位癌（DCIS）中升高的CTSV预示着较差的结果，并可能有助于预测向浸润性癌的进展。
从机制上讲，CTSV部分通过调节转移抑制因子如GATA结合蛋白3（GATA3）的表达来促进ER+乳腺癌细胞的增殖和侵袭，从而促进恶性进展。值得注意的是，已鉴定出一个新颖且可靶向的核功能：CTSV含有一个二分核定位信号，在进入细胞核后，它通过调节伴侣体细胞核自身抗原精子蛋白（sNASP）（一种组蛋白伴侣）来调节组蛋白H3/H4的稳定性。这个过程对于细胞周期进程至关重要，确立了核CTSV作为ER+乳腺癌中的一个关键调节因子和有前途的治疗靶点。
总的来说，这些发现将CTSV定位为一个具有显著预后价值和基于机制的强大治疗潜力的生物标志物。
结论与未来展望
本综述将组织蛋白酶家族描述为不仅仅是简单的降解酶，而是一个协调乳腺癌进展多个标志的中心信号网络。超越其在细胞外基质重塑中的经典作用，单个组织蛋白酶表现出特化的、情境依赖性的功能：CTSB和CTSL作为侵袭和转移的核心执行者，在肿瘤-免疫串扰和表观遗传调控中具有新兴作用；CTSS、CTSC和CTSG作为免疫和基质微环境的关键介质，促进向脑、肺和骨的器官特异性转移；而CTSD和CTSV则作为激素相关的调节因子，在ER+疾病中具有显著的预后价值和独特的核功能。这种功能多效性强调了它们对肿瘤生物学强大而又复杂的贡献。
从转化角度来看，靶向组织蛋白酶为连接基础和临床提供了一个有希望的前沿领域。几种策略类别已达到临床前验证：小分子抑制剂（如针对CTSL的KGP94、针对CTSC的AZD7986）在转移模型中显示出疗效；基于抗体的疗法（如抗CTSD抗体F1）成功调动先天免疫系统；智能前药和成像探针（如CTSB激活的SN38前药、CTSS导向探针BMV083）实现了肿瘤选择性治疗和精准诊断。这些方法突显了利用组织蛋白酶活性获得治疗获益的潜力。为了将这些潜力转化为临床现实，未来的早期试验可以整合以组织蛋白酶为重点的生物标志物分析。例如，测量基线肿瘤组织蛋白酶活性（通过成像探针或血浆检测）并监测治疗后的变化，可以帮助识别应答患者群体并提供靶点占用的药效学证据。
然而，必须解决重大挑战才能将这些策略推进到临床实践。一个主要问题是抑制单一成员后组织蛋白酶网络内的代偿性上调，这需要合理设计联合疗法或更广谱的药物。此外，组织蛋白酶的细胞和情境特异性作用——以基质与上皮CTSS相反预后含义为例——需要高度选择性的靶向，以避免对生理过程或保护性抗肿瘤免疫产生意外后果。
研究人员承认当前文献和本综述固有的几个局限性。实验模型的异质性——从永生化细胞系到患者来源的异种移植物和各种小鼠品系——限制了研究间的直接可比性。虽然几种组织蛋白酶的预后关联已有充分记录，但其临床效用需要进一步的前瞻性验证，特别是在亚型特异性截断值方面。所讨论的绝大多数治疗和诊断策略仍处于临床前阶段，其在人类患者中的疗效、安全性和可行性尚未确定。相互矛盾的发现，如CTSS表达悖论，突出了对更精细、细胞类型分辨分析的需求。最后，作为一篇叙述性综述，我们的综合本质上是选择性的，可能无法捕捉所有已发表的证据。研究人员旨在通过优先考虑机制见解和转化相关性来减轻这一点。
未来的研究工作应优先考虑几个关键方向以克服这些障碍。首先，需要开发更具选择性的抑制剂和靶向递送系统（如抗体-药物偶联物、纳米载体），以最大限度地减少靶向但情境外的效应。其次，将基于组织蛋白酶的生物标志物整合到临床试验设计中，对于患者分层和治疗反应监测至关重要。这些生物标志物分为两个互补的类别。一方面，可溶性标志物如血浆或组织中组织蛋白酶（或其内源性抑制剂）的水平可以作为靶点参与和治疗效果的替代药效学读数。另一方面，非侵入性的活性基团成像探针提供了肿瘤内活性组织蛋白酶库的空间和定量可视化，在原位提供了靶点调节的直接证据。总之，这些互补的方法为患者分层和治疗监测提供了一个强有力的框架。第三，探索组织蛋白酶抑制剂与常规化疗、放疗或新兴免疫疗法的协同组合，是增强疗效和克服耐药性的一个合乎逻辑且有希望的途径。最后，更深入地研究CTSL和CTSV等组织蛋白酶的非经典核功能，可能会揭示全新的表观遗传或代谢脆弱性以供利用。
总之，组织蛋白酶网络代表了乳腺癌中丰富的诊断和治疗机会。一个尊重这些蛋白酶复杂性和情境依赖性的细致入微的、网络感知的方法将是至关重要的。通过增进我们的基本理解和开发先进的靶向模式，整合组织蛋白酶导向的策略有望丰富针对这种异质性疾病的个性化治疗格局。
