阿片类药物使用障碍相关的药物线索与厌恶线索反应模式差异及其与复发的关联

《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》：Distinct drug and aversive cue-reactivity patterns are associated with opioid use disorder

摘要 背景： 尽管成瘾模型认为药物线索和厌恶线索均会促进复吸，但关于阿片类药物使用障碍（OUD）中由线索诱发生物标志物与复吸关系的研究仍较少。 方法： 本研究纳入OUD患者（n=64，女性20人）和健康对照者（CTL；n=35，女性19人），在基线期进行功能性磁共振成像（fMRI）并完成线索反应任务。参与者观看负性、中性和药物线索，并对效价、唤醒度、压力和用药冲动进行评分。OUD参与者接受为期三个月的随访，以确定戒断组（n=29）与复吸组（n=35）。从纹状体、脑岛、前扣带回皮层（ACC）、杏仁核和海马等感兴趣区（ROI）提取血氧水平依赖（BOLD）信号。研究人员采用线性混合效应模型对评分和ROI BOLD信号进行分析，以分组（OUD vs. CTL；戒断组 vs. 复吸组OUD亚组）和条件作为固定因素。此外，还进行了全脑分析以补充ROI分析，两者均进行了多重比较校正。 结果： 与CTL相比，OUD对药物线索报告了更高的唤醒度、压力和用药冲动评分，但对负性线索表现出更低的伏隔核、脑岛和ACC ROI BOLD信号。全脑结果在OUD中重复了这一模式，并进一步揭示了：（a）对负性线索的额下回和中央前回反应减弱；（b）对药物线索的眶额皮层反应减弱。相比之下，OUD亚组在主观感受或大脑反应方面未发现显著差异。 结论： 通过内感受和奖赏环路对厌恶刺激的脱离可能是OUD的一个易感性标志。需要在更多的厌恶范式以及能够评估纵向结局的更大样本量OUD人群中重复验证这一发现。

研究背景与目的

阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）造成了巨大的社会经济负担和死亡率增长。尽管药物治疗可以缓解戒断症状，但心理干预仍是康复的关键。渴求（craving）和感知压力（perceived stress）被证实是复吸的前驱因素，然而，在OUD中，由厌恶刺激诱发渴求的神经机制仍未得到充分研究。现有理论如激励敏化理论（incentive-sensitization theory）指出，反复药物暴露导致的多巴胺能神经适应放大了对药物线索的“想要”（wanting），而并未增加“喜欢”（liking），从而引发强迫性用药。同时，负强化模型强调，个体通过使用物质来减轻心理痛苦是OUD渴求的核心特征。尽管已有证据表明药物线索可诱发渴求并预测未来用药，但尚无前瞻性研究考察基线时对阿片类药物线索和厌恶线索的神经敏感性是否与OUD患者的复吸相关。因此，本研究旨在识别基线状态下区分OUD患者与健康对照（healthy control, CTL）以及预测OUD患者未来复吸与持续戒断的神经和主观线索反应模式。

研究方法与技术

本研究是一项名为“阿片类药物使用障碍中厌恶突触的可塑性”（Plasticity of Aversive Salience in Opioid Use Disorder, PASO）的自然纵向研究。OUD参与者从两个成瘾治疗中心招募：GRAND Addiction Recovery（为期一个月的住院项目）和Women In Recovery（针对面临监禁女性的16个月以上强化门诊住院项目）。CTL通过社区传单和社交媒体广告招募。数据收集时间为2021年5月至2025年4月。参与者需完成基线访视，包括问卷、行为测试和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）扫描。随后进行三次约间隔一个月的随访，通过酒精呼气测试、尿液毒理学筛查和时间线回溯法（Time Line Follow-Back）评估复吸情况。复吸定义为三个月随访期间内任何酒精、大麻或非法药物（尼古丁除外）的使用。最终，共99名参与者（CTL 35人，戒断OUD 29人，复吸OUD 35人）具备可用的功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）数据。

关键技术方法包括：

1. 1.
   线索反应任务：参与者完成三个MRI运行，分别对应负性、中性和药物三种线索条件。线索图像来自国际情感图片系统（International Affective Picture System）和已验证的线索集。每次运行包含四个连续区块，每个区块呈现6张线索图像，之后进行主观评分（效价、唤醒度、压力和用药冲动）。
2. 2.
   fMRI数据采集与预处理：使用3T GE MR750扫描仪和8通道相控阵线圈采集数据。采用分析功能神经影像软件（Analysis of Functional NeuroImaging, AFNI）进行预处理，包括去尖峰、时间层校正、运动校正、空间平滑和标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间。
3. 3.
   统计分析方法：采用线性混合效应模型（linear mixed effects model, LME）分析主观评分和感兴趣区（region of interest, ROI）的血氧水平依赖（blood oxygen-level-dependent, BOLD）信号，以分组和条件为固定因素，年龄、性别和平均头动为协变量，参与者为随机因素。计划对比检验分组与条件的交互作用，并进行Bonferroni多重比较校正。此外，还进行了全脑分析以补充ROI分析。

研究结果

OUD与CTL的比较

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  人口统计学：OUD与CTL在性别、年龄、种族和教育程度上存在显著差异。OUD组女性比例较低，年龄偏大，美洲印第安人和黑人比例更高，亚洲人比例更低，整体教育程度较低。
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  主观评分：与CTL相比，OUD对药物线索（相较于中性或负性线索）报告了更低的效价（更消极）、更高的唤醒度、更高的压力以及更强的用药冲动。这些差异主要由OUD对药物线索的反应增强驱动。
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  fMRI ROI分析：
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    负性 vs. 中性线索：OUD在右侧背侧无颗粒脑岛、双侧前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）（左侧膝前部、右侧膝前部和右侧尾背侧）以及腹侧纹状体（左侧伏隔核、右侧伏隔核和右侧腹内侧壳核）中，对负性线索表现出比CTL更低的BOLD信号。这些差异主要由CTL对负性线索的高反应驱动。
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    药物 vs. 中性线索：未发现显著的组别效应。
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    药物 vs. 负性线索：OUD在左侧腹侧颗粒脑岛、左侧膝前部ACC和左侧尾背侧ACC中，表现出比CTL更高的BOLD信号。这些差异主要由CTL对负性线索的高反应驱动。
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  全脑分析：与CTL相比，OUD对负性线索（相对于中性和药物线索）在纹状体、ACC、前脑岛、杏仁核和额下回（inferior frontal gyrus, IFG）的BOLD信号降低；对药物线索（相对于中性和负性线索）在眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）的BOLD信号降低。

戒断OUD与复吸OUD的比较

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  临床特征：复吸组更多选择海洛因作为首选阿片类药物，更多被诊断为反社会型人格障碍（antisocial personality disorder, ASPD），并且更多使用丁丙诺啡。两组在其他物质使用、合并诊断和用药方面相似。
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  主观评分：仅药物 vs. 中性线索的压力评分交互作用显著，但事后检验未发现组间差异。
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  fMRI ROI与全脑分析：所有分组与条件的交互作用均未通过多重比较校正，即戒断组与复吸组在脑激活模式上无显著差异。

讨论与结论

本研究发现OUD患者的主观体验与脑激活模式之间存在分离现象：他们报告了对药物线索更强的唤醒、压力和渴求，但同时在对厌恶线索和药物线索的脑反应上表现为迟钝而非增强。具体而言，OUD患者在负责情绪评价、调节和执行控制的脑区（如前脑岛、ACC、腹侧纹状体和IFG）对负性线索的反应减弱，在OFC对药物线索的反应也减弱。这种对厌恶刺激的“脱离”（disengagement）可能是一个重要的易感性标志。研究结果不支持激励敏化模型中关于OUD患者对药物线索表现出更强纹状体反应的假设，这可能与参与者较长的戒断时间、治疗动机以及高比例的丁丙诺啡用药有关。尽管未能区分戒断与复吸的OUD亚组，但研究表明，长期物质使用可能削弱了对厌恶刺激的适应性反应，这可能导致不良决策和复吸风险增加。

结论翻译：通过内感受和奖赏环路对厌恶刺激的脱离可能是OUD的一个易感性标志。需要在更多的厌恶范式以及能够评估纵向结局的更大样本量OUD人群中重复验证这一发现。