《Climacteric》：Perimenopause as a critical neuro-musculoskeletal window for healthy aging: integrating brain, bone and muscle health
围绝经期日益被认为是超越生殖衰老、影响多器官系统的关键生物学转变。绝经过渡期骨量加速丢失已获得坚实的流行病学、机制及影像学证据支持，而关于肌肉健康、尤其是神经认知功能同步变化的证据则更具异质性。主观认知主诉（包括注意力下降、健忘及"脑雾"）常被报告，但客观测量的认知变化通常较轻微且不一致。内分泌、炎症及线粒体通路为骨、肌肉与脑之间的相互作用提供了生物学合理性；然而，直接证明这些系统在围绝经期特异性整合关系的证据仍然有限。本叙述性综述批判性整合现有证据，并提出骨-脑-肌肉轴（bone–brain–muscle axis）作为整合性概念框架。该模型被呈现为具有生物学合理性的临床框架，而非已验证的机制通路。将围绝经期认识为潜在的神经-肌肉骨骼窗口，可能有助于早期识别多维风险并制定个体化策略，以维护身体功能、认知健康与健康老龄化。
引言
围绝经期被生殖衰老分期系统STRAW+10（Stages of Reproductive Aging Workshop +10）定义为从持续月经周期变异开始至末次月经后12个月的间期，日益被认为是一个关键生物学转变，而非仅仅是绝经的前驱阶段。波动的卵巢激素产生、升高的促卵泡激素（FSH）浓度及排卵功能改变启动了超越生殖系统的内分泌、代谢与炎症适应。因此，绝经过渡期日益被认为是识别并潜在修正中年期出现健康风险的重要窗口。骨、骨骼肌与脑在绝经过渡期均可能发生变化，尽管各领域支持证据的时序与强度差异显著。生殖衰老的肌肉骨骼后果以骨最为明确。纵向研究尤其是SWAN研究（Study of Women's Health Across the Nation）表明，骨量加速丢失在末次月经前即已开始。身体成分与肌肉功能的变化亦在中年期发生，但特异性归因于围绝经过渡的证据较不一致。相比之下，神经认知变化的证据较不成熟。主观认知主诉（包括注意力下降、健忘及"脑雾"）在绝经过渡期常被报告，纵向研究已识别出特定认知域的轻微变化；然而研究结果异质性明显，生殖衰老的独立贡献难以与年龄增长及其他相关因素区分。新兴神经影像与机制研究进一步提示生殖衰老可能影响脑代谢、连接性及生物能量学，但其长期临床意义仍不确定。
本综述批判性整合围绝经期肌肉骨骼与神经认知变化的现有证据，并提出骨-脑-肌肉轴作为连接这些系统的整合性概念框架。该模型被呈现为由汇聚生物学证据支持的临床有用假说，而非完全验证的机制通路。通过将骨骼、肌肉与神经认知健康整合于单一框架，本综述旨在支持多维脆弱性的早期识别并促进维护功能与健康老龄化的预防策略。
综述范围
本叙述性综述整合绝经过渡期肌肉骨骼与神经认知变化的现有证据，强调纵向队列研究、机制研究、神经影像学、国际立场声明及近期临床证据。原始研究与共识建议的权重高于探索性报告。全文区分已确立证据与新兴概念，尤其是关于神经认知结局及所提出的骨-脑-肌肉轴，其生物学合理性目前超过直接纵向验证。
围绝经期肌肉骨骼退化
围绝经期代表肌肉骨骼衰老的关键时期，其间内分泌变化与临床显性骨质疏松发生前的骨骼重塑加速相关。纵向研究尤其是SWAN研究表明，骨量丢失在末次月经前即已开始并在围绝经期晚期加速。身体成分与肌肉功能的变化亦在中年期发生，但特异性归因于围绝经过渡的证据较不一致。这些观察将绝经过渡期确定为风险评估与预防咨询的重要时期，而非仅仅是绝经后骨质疏松的前驱阶段。
围绝经期的内分泌环境以显著激素变异性为特征，而非雌二醇的均一性下降。在绝经过渡早期，卵泡储备下降与抑制素B分泌减少导致FSH浓度升高，而保留的卵巢反应性可能维持或间歇性增加雌二醇浓度。因此，相对高雌二醇时期可能与较低雌激素暴露时期交替出现。随着过渡向末次月经推进，雌二醇浓度变得日益多变并最终更持续地下降。这一区分对所提出的框架具有相关性，因为激素不稳定性而非单纯雌激素缺乏是早期过渡的特征，而雌激素信号的持续丧失在晚期过渡与绝经后对肌肉骨骼退化日益重要。雌激素暴露下降仍是骨重塑加速的主要已确立驱动因素。雌激素通常通过调控RANKL/骨保护素（OPG）系统抑制破骨细胞生成，同时维持成骨细胞活力与骨细胞功能。雌激素信号的进行性丧失破坏此平衡，增加RANKL/OPG比值、增强破骨细胞存活并减少骨形成。促炎细胞因子信号及成骨细胞调控通路的改变可能进一步促成骨骼退化。
升高的FSH浓度亦可能促成绝经过渡期的骨骼变化。实验研究已识别破骨细胞及其前体上的FSH受体，并提示FSH可通过包括MEK/ERK、NF-κB及Akt在内的细胞内信号通路增强破骨细胞形成与骨吸收。与这些发现一致，经历绝经过渡女性的纵向观察数据将较高FSH浓度与骨量丢失增加相关联。然而，FSH是否独立于伴随的雌二醇变化发挥临床相关骨骼效应仍不确定，因为人体干预研究尚未确立独立因果效应。因此，雌二醇下降仍是绝经期骨量丢失的主要已确立驱动因素，而FSH升高可能代表附加的贡献或生物标志物通路。排卵功能下降及雄激素暴露变化亦可能影响骨骼生理。
高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）提供仅靠面积骨密度（BMD）无法捕捉的皮质与骨小梁微结构信息，HR-pQCT指标在老年人中预测骨折优于双能X线吸收测定法（DXA）及骨折风险评估工具（FRAX）。然而，直接证明围绝经期HR-pQCT变化独立于DXA预测后续骨折的前瞻性证据仍然有限。纵向BMD研究仍表明绝经过渡期及绝经后早期存在显著骨骼丢失。身体成分的平行变化（包括瘦体重丢失与脂肪增加）可能进一步影响绝经过渡期的骨骼与功能健康。
DXA仍是骨骼评估的基石，而骨小梁评分、FRAX及选定骨转换标志物可在适当临床情境中改善风险分层。对于具有相关临床风险因素的女性，肌肉力量与身体表现评估可补充骨骼评估。
骨与肌肉变化可能在绝经过渡期同时发生并促成后期肌肉骨骼脆弱性。骨肌减少症（osteosarcopenia）描述骨健康受损与肌少症共存，为考虑这些组织间相互作用提供了有用框架。然而，将骨肌减少症确立为围绝经期特异性独立综合征的证据仍然有限。雌激素可利用性下降可能促成骨与肌肉的同步变化，而肌肉生长抑制素、鸢尾素及其他肌因子已成为肌肉-骨交互作用的潜在介质。然而，关于这些介质的证据主要来自实验研究与老年或绝经后人群的观察数据，其在围绝经期的特异性贡献仍不确定。这些观察提示在绝经过渡期考虑肌肉功能与骨骼健康并重的潜在价值，尤其是具有临床风险因素的女性；然而，围绝经期常规多维肌肉骨骼评估应被视为新兴临床方法而非已确立的筛查建议。
绝经激素治疗（MHT）仍是适当选择女性预防绝经期骨量丢失的有效干预，应根据公认适应证与当前建议处方。抗阻与负重运动、充足的钙与维生素D摄入、足够的膳食蛋白及体重优化是肌肉骨骼健康的重要组成部分。对于已确立骨质疏松或高骨折风险女性，应按既定骨质疏松指南而非仅依据绝经状态处方抗骨吸收或促骨形成治疗。
总之，当前证据将绝经过渡期确定为骨重塑加速与骨骼变化时期，而伴随的肌肉与身体成分变化由日益增长但较不一致的证据基础支持。由于骨骼变化在末次月经前即已开始，及时识别为处理可修正的骨骼与功能风险因素提供了机会。虽然围绝经期肌肉骨骼后果以骨最为明确，对平行神经认知变化的理解相对较不成熟。尽管特异性连接围绝经期肌肉骨骼与神经认知变化的直接证据仍然有限，雌激素信号、炎症通路、代谢调控及体力活动影响肌肉骨骼与神经生理，为这些系统间潜在相互作用提供了生物学合理性。
围绝经期神经认知表现与脑健康
神经认知症状在绝经过渡期常被报告，但较骨骼变化特征化程度较低。绝经相关认知变化的证据因研究人群、认知评估、随访时长及对睡眠、情绪、教育、心血管代谢健康与年龄增长等相关因素的调整差异而呈异质性。主观认知主诉在围绝经期常被报告，而客观测量认知变化的证据较不一致。
绝经过渡期主观认知主诉包括健忘、注意力受损、找词困难、精神疲劳及广泛认识的"脑雾"现象。相比之下，客观测量认知变化的证据较不一致。SWAN纵向证据已识别绝经过渡期特定认知域的轻微变化，而横断面研究报告言语学习、记忆及相关域的差异。整体认知功能通常保持，但这些变化的幅度与临床意义较小，其与生殖衰老而非年龄增长及其他中年因素的独立关系仍不确定。这些症状通常不意味着神经退行性疾病。
若干互补机制支持绝经相关认知症状的生物学合理性。雌激素受体广泛表达于海马、前额叶皮质及其他管理记忆、执行功能与情绪调控的区域。雌二醇调节突触可塑性、胆碱能与单胺能神经传递、线粒体生物能量学、神经元葡萄糖利用及脑血流。功能磁共振成像与正电子发射断层扫描研究尤其是Mosconi及其同事的研究已证明绝经相关脑代谢、结构连接及区域脑组织改变，而Brinton的生物能量转变假说提供了连接内分泌衰老与脑能量代谢适应性变化的整合模型。尽管这些观察提供重要机制见解，多数神经影像研究规模相对较小，不能确立与未来神经退行性疾病的因果关系。
神经内分泌对血管舒缩症状理解的最新进展进一步说明卵巢衰老对中枢神经环路的影响。共表达吻素、神经激肽B及强啡肽的下丘脑神经元（KNDy神经元）对雌激素反馈敏感并促成体温调节控制。随着雌激素暴露下降，通过神经激肽-3受体（NK3Rs）增加的神经激肽B信号参与血管舒缩症状的产生。神经激肽受体拮抗的临床试验包括选择性NK3R拮抗剂fezolinetant已证明减少中重度血管舒缩症状的频率与严重程度。这些发现提供生殖衰老中枢神经内分泌后果的重要示例；然而KNDy信号是否直接促成所提出骨-脑-肌肉轴中考虑的神经认知或肌肉骨骼变化仍不确定。
激素变化本身不能解释围绝经期的认知体验。血管舒缩症状、睡眠中断、抑郁、焦虑、慢性应激及心血管代谢健康可能显著促成感知的认知困难。因此，认知主诉应在更广泛绝经症状复合体中解释，而非孤立神经表现。睡眠、情绪或血管舒缩症状的改善亦可能改善感知认知功能，即使正式神经心理测试变化轻微。
MHT与长期认知结局的关系仍然复杂。妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）证明在65岁及以上女性中启动激素治疗增加痴呆风险，而在近期绝经女性中的试验包括雌二醇早期与晚期干预试验（ELITE）的认知辅助研究（ELITE-Cog）未证明临床有意义的认知获益。总之，当前证据不支持处方MHT用于认知下降或痴呆的一级预防。然而，治疗公认绝经适应证可能通过缓解血管舒缩症状、睡眠障碍或情绪症状间接改善感知认知功能。
从临床角度，优先事项不是孤立诊断"绝经脑雾"，而是区分常见绝经相关认知症状与需要更广泛评估的表现。进行性认知下降、工具性日常生活活动受损、局灶神经缺损、重性抑郁发作、药物相关认知效应或睡眠障碍应促使考虑替代或附加原因。
重要的是，直接连接围绝经期神经认知变化与骨或肌肉同步变化的证据仍然稀少。多数现有研究分别考察这些领域，认知功能、身体表现、骨健康与脆弱性之间的关联在老年或绝经后人群中研究更为广泛。因此，所提出的围绝经期脑、骨与肌肉整合目前主要 supported by 时间共存与共享生物学通路，而非证明所有三个系统协调变化的纵向研究。需要在绝经过渡期同时测量认知功能、骨微结构、肌肉质量与表现的前瞻性研究以检验此假说。
总体而言，支持主观绝经相关认知症状的证据可视为中等：对主观认知主诉在绝经过渡期发生的信心较高，而将这些症状与客观认知下降、脑结构改变、加速认知衰老或未来痴呆相关联的证据则确定性显著较低。这一区分对所提出的骨-脑-肌肉轴至关重要，其应被视为由汇聚生物学证据支持的整合性临床框架而非已验证的机制通路。
骨-脑-肌肉轴：健康老龄化的整合框架
本综述的主要贡献之一是提出骨-脑-肌肉轴作为整合框架，将围绝经期理解为多维生物学转变而非孤立器官特异性变化的集合。骨量加速丢失、肌肉健康变化与神经认知症状可能在同一广泛内分泌过渡期发生，但证据的强度与直接性在各领域差异显著。重要的是，骨-脑-肌肉轴被呈现为由汇聚生物学合理性支持的临床有用概念模型，而非完全验证的机制通路。
若干机制为该框架提供生物学合理性。卵巢衰老改变内分泌信号、免疫调控、线粒体功能与身体成分。雌激素信号通过RANKL/OPG通路影响骨重塑，并对骨骼肌生理及脑葡萄糖利用、突触可塑性与神经血管功能具有重要作用。炎症通路亦可能影响这些系统中的多个。尽管这些机制大多被独立研究，其重叠为所提出的骨-脑-肌肉轴提供生物学合理性；直接证明围绝经期所有三个系统协调变化的证据仍然有限。
体力活动、睡眠、血管舒缩症状、情绪与心血管代谢健康可能影响这些领域中的多个，因此代表所提出框架的潜在行为或临床调节因素。这些重叠影响不确立单一因果通路，但支持考虑中年期骨骼、肌肉与认知脆弱性的潜在共存。
这一整合视角可能对绝经照护具有启示。多维视角可鼓励临床医生考虑潜在共存的脆弱性，而非孤立看待各领域。重要的是，目标不是暗示典型绝经认知症状代表早期痴呆，或骨、肌肉与认知同步变化定义通向脆弱性的已确立轨迹。相反，所提出的框架强调这些领域的脆弱性可能共存并可能需要在未来纵向研究中整合调查。
因此，骨-脑-肌肉轴应被解释为所提出的整合性临床框架而非已验证的机制或预后模型。其潜在价值在于组织风险评估、患者教育与预防优先事项，同时明确认识需要前瞻性验证。
从临床角度，所提出的骨-脑-肌肉轴提示绝经过渡期评估可考虑多个领域，包括骨骼风险、身体功能、睡眠、情绪、认知症状与生活方式因素。此多维方法被提出作为假设生成与个体化评估的临床相关框架，而非已验证的筛查策略，其临床效用需要前瞻性评估。
管理应保持循证与个体化。生活方式措施、临床指示时的MHT及指南导向的骨质疏松评估或治疗应根据既定建议选择，而非基于所提出的轴本身。
骨-脑-肌肉轴亦可为讨论预防优先事项与绝经过渡期女性共享决策提供有用框架，同时强调该模型仍为概念性。
治疗启示
绝经过渡期治疗管理应继续基于既定适应证与个体风险特征。生活方式优化、肌肉骨骼功能维护、MHT适当使用及睡眠、情绪与心血管代谢风险因素的治疗可能涉及若干临床相关领域，而不暗示单一干预靶向所提出的骨-脑-肌肉轴。
生活方式干预仍是照护的重要组成部分。规律抗阻与负重运动支持骨健康、肌肉力量、平衡与身体表现，而充足膳食蛋白、钙与维生素D摄入优化、健康体重维持及戒烟促成长期肌肉骨骼健康。
对于适当选择的有症状女性，MHT仍是缓解绝经症状的最有效干预，并在公认机会窗口内有效预防骨量丢失。当前证据不支持其用于认知下降或痴呆的一级预防。血管舒缩症状、睡眠与情绪的改善仍可能继发性改善感知认知功能与生活质量。
骨折风险增加女性需要正式骨质疏松评估使用DXA，适当情况下辅以骨小梁评分、FRAX与骨转换标志物等工具。抗骨吸收与促骨形成治疗应根据既定骨质疏松指南而非仅绝经状态处方。
重要的是，尚无干预被验证为靶向所提出的骨-脑-肌肉轴作为整合实体。因此实践方法是应用循证干预于每位女性识别的个体临床领域与风险因素，在个体化共享决策过程中。
当前证据的优势与局限
当前证据基础的主要优势在于绝经过渡期骨骼退化在纵向队列、机制研究与影像学研究中证明的一致性。骨量加速丢失已充分确立，而肌肉质量与功能的同步变化由日益增长但较不一致的证据基础支持。
相比之下，神经认知变化的证据较不成熟。主观认知主诉常被报告，而客观测量的特定认知域变化通常轻微且研究间异质。认知表现亦受睡眠障碍、情绪障碍、血管舒缩症状、心血管健康与心理社会因素影响，使分离生殖内分泌衰老独立贡献困难。
因此所提出的骨-脑-肌肉轴代表整合性概念框架而非已验证的机制通路。其力量源于内分泌学、神经科学、骨生物学与老年科学汇聚证据，均支持骨骼、肌肉与脑衰老间生物学合理联系。然而同时评估激素轨迹、骨骼健康、肌肉表现、认知与神经影像的直接纵向研究仍然稀少。
若干附加局限值得考虑。多数神经影像研究包括相对小型、高度选择人群，而观察性设计不能确立绝经相关生物学变化与后期神经退行性疾病间因果关系。当前证据不支持将常见绝经认知症状解释为前驱痴呆。未来整合内分泌 profiling、先进影像、肌肉骨骼评估与患者报告结局的多学科研究对确定绝经过渡期神经-肌肉骨骼脆弱性是否纵向相关及临床可修正至关重要。
结论
围绝经期可被视为潜在重要的神经-肌肉骨骼窗口而非仅仅是生殖过渡。此期间内分泌、炎症、代谢与行为变化影响多系统，尽管骨、肌肉与脑证据强度差异显著。骨骼加速退化已充分确立，而肌肉尤其是神经认知变化更具异质性，证明所有三个系统整合轨迹的直接证据仍然有限。
本综述的主要贡献之一是提出骨-脑-肌肉轴作为整合性概念框架，通过其可考虑这些潜在相关表现。该模型不暗示共同疾病机制，而强调共享生物学合理性并识别前瞻性多领域研究需求。
总之，该框架的潜在临床价值是预防性与整合性而非治疗性。早期识别已确立骨骼风险及其他相关功能或症状脆弱性，结合个体化生活方式干预、MHT适当使用与循证骨质疏松管理，可能有助于维护功能并支持健康老龄化。
