AS1411靶向纳米药物在精准癌症治疗中的应用：进展、机制及转化医学前景

《Biomaterials Advances》：AS1411-targeted nanomedicines for precision cancer therapy: Advances, mechanisms, and translational perspectives

　　• 针对AS1411的纳米载体增强了核仁介导的肿瘤摄取。• 多样化的AS1411纳米平台实现了靶向药物和基因递送。• 合理性的设计提高了靶向性、药物释放和治疗效果。• 然而，转化应用仍受到异质性、稳定性和制造障碍的限制。

引言
癌症仍然是全球最大的健康问题之一，因为它每年夺去数百万人的生命，并对世界经济和社会造成重大负担。尽管在早期诊断和治疗干预方面取得了显著进步，但大多数侵袭性恶性肿瘤（如胶质瘤、肺癌和转移性乳腺癌）的临床疗效仍然较差[1]、[2]、[3]。传统化疗的一个主要缺点是其非选择性，即细胞毒性分子会同时攻击癌细胞和正常细胞，导致严重的系统性毒性和剂量限制。此外，短半衰期、不溶性和多重耐药性的产生严重削弱了治疗效果。这些问题凸显了需要新治疗方法的必要性，这些新方法能够提高药物的选择性、增强药代动力学，并减少不良反应，同时保持很强的抗癌效果[4]、[5]。
基于纳米技术的药物递送系统已成为克服这些缺陷的一种可能选择，因为它们可以提供可控的药物释放、更高的生物利用率以及在肿瘤中的更高积累[6]、[7]。各种治疗分子（包括小分子、核酸和蛋白质）可以通过纳米载体（如聚合物纳米粒子、脂质体、胶束和无机纳米结构）进行封装，从而帮助它们逃避降解并递送到肿瘤组织[8]、[9]。增强渗透性和滞留（EPR）效应已被广泛用于实现纳米粒子的被动靶向，但由于肿瘤的异质性、血管结构不规则以及间质液压力高，这种效应并不总是有效。因此，被动靶向需要额外的措施来实现准确高效的药物递送，因此必须开发能够选择性地识别并结合肿瘤特异性生物标志物的主动靶向方法[10]、[11]。
在这方面，基于适配体的靶向技术因其相对于传统配体（如抗体）的显著优势而引起了极大兴趣。适配体是单链的、短小的，并能形成明确的三维结构，这使得它们能够以高选择性和亲和力与其目标分子结合[12]、[13]。其中，AS1411适配体已成为癌症靶向的有一个有前景的候选者。AS1411是一种富含鸟嘌呤的DNA适配体，它采用稳定的G四聚体构象，并能识别核仁——一种在细胞质膜、细胞质、核浆和核仁等多个亚细胞区室中表达的多功能蛋白质。这种亚细胞分布对于理解AS1411介导的靶向作用尤为重要，因为细胞表面的核仁为AS1411功能化的纳米载体提供了可访问的目标，而细胞内和核/核仁中的核仁则执行与RNA代谢、核糖体生物发生、细胞周期调控和癌症相关信号传导相关的多种功能。因此，在解释AS1411的靶向和治疗效果时，不应将膜相关核仁与细胞内核仁视为生物学上等效的[14]、[15]。
尽管在多种恶性细胞类型中报告了细胞表面核仁水平的升高，但其表达和可及性在不同肿瘤类型、疾病状态、细胞表型和单个肿瘤之间存在异质性[16]。核仁也可能存在于非恶性或激活的细胞中，这可能会影响基于AS1411的系统的选择性和脱靶效应。因此，仅依靠总细胞核仁表达可能不足以预测AS1411的靶向效率。因此，标准化评估细胞表面核仁的丰度和亚细胞定位对于评估目标可用性、肿瘤间的异质性、患者个体差异以及AS1411介导的递送的可重复性可能非常重要[17]。重要的是，AS1411在癌症纳米医学中应被视为具有双重功能。当与纳米载体结合时，AS1411主要作为核仁导向的靶向配体，促进细胞识别和相关治疗载药的递送[18]。然而，AS1411本身也可以影响核仁依赖的生物学过程，并已在癌症模型中显示出抗增殖和促凋亡效应。因此，观察到的AS1411功能化纳米载体的治疗效果应通过区分核仁介导的靶向作用和适配体自身的内在生物学活性来进行解释[19]。
将AS1411整合到纳米载体系统中，设计出了一类具有高肿瘤特异性和治疗效率的靶向递送系统[20]。可以使用聚合物、脂质和混合系统等不同材料来创建这些AS1411功能化的纳米载体，每种材料在稳定性、药物装载能力和生物相容性方面都有其优势。最近的论文表明，这些系统可用于进行化疗和基因编辑（CRISPR/Cas9）以及成像探针的递送，从而促进多模式治疗手段。此外，受生物启发的系统（包括外泌体和细胞膜包覆的纳米粒子）通过结合自然生物功能和合成设计，也扩大了靶向递送的可能性[21]。最近的进展进一步推动了这一领域向多功能和仿生平台、肿瘤微环境响应系统、多模式治疗/诊断方法以及新兴的双重或多目标策略发展[22]。这些进展强调了AS1411工程纳米载体在应对复杂治疗挑战方面的多功能性和适应性。尽管有所有这些有希望的发展，但仍存在一些阻碍AS1411基纳米载体临床转化的障碍，例如对细胞内运输途径的理解不足、无法逃逸内体，以及不同肿瘤类型中核仁表达的不稳定性[23]、[24]。为了解决这些细胞内障碍，合理的纳米载体设计可以包含促进通过质子海绵效应逃逸内体的可质子化基团，以及有助于治疗物质进入细胞质或细胞核的结构元素[25]。此外，肿瘤微环境还引入了其他问题，如缺氧、酸性pH值和高水平的活性氧，这些因素可能会影响纳米载体的稳定性和药物释放特性[26]、[27]。其他的转化挑战包括目标表达的变异性、潜在的脱靶相互作用、制剂稳定性、适配体结合和表面密度的可重复性、制造的可扩展性，以及标准化药代动力学、生物分布、毒性和基于生物标志物的评估的有限可用性。因此，需要深入了解设计原理和机制途径，以确定这些系统的实际治疗和转化潜力[22]、[28]、[29]。
尽管之前的综述已经讨论了基于AS1411适配体的癌症靶向、核仁介导的摄取和AS1411功能化纳米载体，但靶向纳米医学的快速发展要求对该领域进行更新和更综合的评估。本文的综述围绕一个从机制到转化的框架展开，该框架连接了四个主要方面：AS1411-核仁识别与目标异质性、合理的纳米载体工程和物理化学设计、细胞内运输和治疗机制，以及转化障碍和临床开发策略（图1）[17]、[18]、[22]。与主要总结AS1411生物学或单一纳米载体应用的综述不同，本文批判性地整合了传统化疗、核酸和CRISPR/Cas基递送、多模式治疗和诊断、仿生纳米载体、肿瘤微环境响应系统以及双重/多目标方法的最新进展。特别关注了纳米载体结构与目标可及性、细胞摄取、细胞内运输、治疗模式和转化可行性之间的关系。这一框架旨在将AS1411作为靶向配体与其内在生物学活性区分开来，并确定可能决定基于AS1411的纳米药物性能和可重复性的设计和生物学参数。
为了准备这篇叙述性综述，使用PubMed、Scopus、Web of Science和ScienceDirect搜索了相关文献，关键词组合包括：“AS1411”、“AS1411适配体”、“核仁”、“核仁靶向纳米载体”、“AS1411纳米粒子”、“AS1411脂质体”、“AS1411聚合物纳米粒子”、“AS1411癌症治疗”、“AS1411基因递送”、“AS1411 CRISPR/Cas9”、“AS1411多模式治疗”、“AS1411治疗诊断”、“AS1411光热治疗”、“AS1411光动力治疗”、“仿生纳米载体”和“多目标纳米医学”。搜索主要侧重于2020年至2026年发表的文献，以捕捉最新进展，同时保留了一些较早的研究，因为它们提供了关于AS1411-核仁识别、细胞内化或AS1411生物学活性的基础机制证据。被认为相关的研究是那些涉及AS1411/核仁介导的癌症靶向、纳米载体设计、治疗或诊断递送、细胞内运输、生物学机制或转化考虑的研究。与AS1411/核仁介导的癌症应用无关或超出定义范围的研究被排除在外。本文采用叙述性综述结构而非系统综述、范围综述或荟萃分析；因此，研究的选择基于主题相关性、机制贡献和转化重要性，而不是定量统计汇总（表1）。

### AS1411适配体工程纳米载体的设计策略
AS1411功能化纳米载体的最佳治疗性能需要材料科学、分子靶向性和生物响应性的协同作用，以实现纳米载体的合理设计。这些系统的基础是选择合适的载体基质，该基质能够在复杂的生理条件下保持治疗载药并保持稳定[30]、[31]。可调的架构、受控的合成能力和结合多种成分的能力

### 核仁靶向递送的机制见解和治疗进展
与核仁的结合及其随后的细胞内机制决定了AS1411功能化纳米载体的治疗性能[18]、[64]。核仁是一种多功能蛋白质，在核仁中高度局部化，但在癌细胞表面异常表达，在细胞增殖、血管生成和肿瘤进展中起着关键作用[65]。AS1411的G四聚体结构能够特异性地与核仁结合

### 用于癌症精准化疗药物的AS1411工程纳米载体
AS1411适配体偶联的纳米载体系统已被开发为一种通过靶向递送核仁来实现癌症治疗的灵活方法。AS1411的独特之处在于它可以形成G四聚体，从而与恶性肿瘤细胞表面的过表达核仁蛋白相互作用，导致受体介导的细胞摄取[86]、[87]。在过去的十年中，利用聚合物、脂质体、无机材料和混合材料的十多种纳米载体方法已被开发出来

### 先进和多功能AS1411修饰的治疗纳米平台
多功能和先进的AS1411修饰纳米平台是对传统单一药物递送系统的重大改进，它们能够将肿瘤异质性、耐药性和细胞内递送障碍纳入到综合治疗策略中。这些系统可以通过利用G四聚体AS1411适配体与核仁的高亲和力结合来选择性靶向肿瘤，并能够递送各种治疗载药，例如用于诊断、治疗诊断和分子机制的AS1411介导的核仁靶向

### AS1411介导的核仁靶向的诊断、治疗诊断和机制研究
AS1411介导的核仁靶向的诊断、治疗诊断和机制研究扩展了这种适配体的应用范围，使其不仅仅作为递送配体，成为癌症研究和精准肿瘤学中的多功能工具。AS1411的这种G四聚体结构以其与核仁的高亲和力相互作用为特征，允许选择性地识别肿瘤，并将其应用于生物标志物检测、实时成像等

### AS1411纳米载体系统中的生物学障碍、限制和转化挑战
尽管AS1411适配体工程纳米载体在开发领域取得了显著进展，但其临床转化受到多种生物学和物理化学障碍的限制。主要困难之一是肿瘤的异质性，核仁在不同类型的癌症、癌症的不同阶段甚至同一肿瘤的不同部分中的表达量差异很大。尽管总体上核仁过度表达

### 未来展望和结论
AS1411适配体工程纳米载体的未来发展应集中在创建更先进和适应性更强的系统上，同时解决当前的生物学、安全性和制造限制[169]。一个有前景的方向是设计能够在单一平台上集成靶向、控制释放和治疗协同作用的多功能多响应纳米载体。聚合物化学的最新发展为这方面的发展提供了可能

### 作者贡献声明
Gaurav Mishra：撰写——原始草稿。
Muskan Leharwani：撰写——原始草稿。
Tariq Mohammed Alasmari：撰写——原始草稿。
Riyaz Ali M. Osmani：撰写——原始草稿。
Garima Gupta：撰写——原始草稿。
Khang Wen Goh：撰写——原始草稿。
Prashant Kesharwani：撰写——审稿与编辑、监督、概念化。

### 竞争利益声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。

### 致谢
作者感谢King Khalid大学的研究与研究生院（Abha）通过拨款号RGP2/22/47资助这项工作。