稀土元素用于骨质疏松性骨再生：细胞机制与生物材料应用

《Biomaterials Advances》：Rare earth elements for osteoporotic bone regeneration: Cellular mechanisms & biomaterial applications

　　

骨质疏松是一种以骨量减少和骨微结构退化为特征的退行性骨病，仍是全球重大健康挑战。据估计，全球约有2亿人罹患骨质疏松，每年新诊断的骨质疏松性骨折达200万例。随着人口老龄化加剧及传统治疗的局限性日益显现，对新型生物材料的需求不断增长。骨质疏松以骨吸收与骨形成失衡为特征，并伴随可损害骨质量与骨折愈合的炎症及氧化应激。现有生物材料难以同时解决上述关键问题，多仅针对骨质疏松性骨愈合的单一环节。因此，能够同时支持骨形成并调控骨质疏松微环境的多功能策略日益受到关注。在此背景下，稀土元素（REE）近年来在骨再生尤其是骨质疏松性骨愈合领域受到关注。REE因其对成骨分化、破骨细胞活性、氧化应激及炎症反应的报道作用而备受瞩目。其与矿化组织的亲和力早在骨骼的考古学与地球化学研究中即已被认识。三价REE可依据局部环境浓度逐渐取代埋藏骨基质中的钙，其蓄积因而被用作考古标本死后化学改变的指标。这些观察间接凸显了REE与骨矿物的强相互作用，支持了其在骨靶向生物材料与骨再生应用中日渐增多的研究。本综述探讨了整合REE的生物材料，尤其聚焦其在支架、介孔生物活性玻璃及干细胞治疗中的应用，为骨质疏松性骨再生提供了新的潜力。REE是元素周期表中化学性质相似的金属元素，包括从原子序数57的镧（La）到原子序数71的镥（Lu）的15种镧系元素，连同钪（Sc）和钇（Y）。尽管已有若干综述讨论了REE在骨组织工程与再生医学中的应用，但此前尚无综述专门聚焦于靶向骨质疏松的REE基生物材料及其与骨质疏松微环境的相互作用。本综述仅纳入专门针对骨质疏松或骨质疏松性骨再生的研究，包括在骨质疏松动物模型（如去卵巢（OVX）模型）、雌激素缺乏或氧化应激诱导的细胞系统中开展的研究，以及与骨质疏松相关机制（包括破骨细胞反应）相关的研究。尽管一般骨再生与骨质疏松所涉及的细胞靶点——如成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞（MSC）——常有重叠，本综述有意聚焦于在骨质疏松条件下评估的REE整合生物材料。在健康条件下考察REE对骨细胞影响的研究被排除于主体叙述之外，以保持疾病特异性并增强对骨质疏松的转化相关性。然而，对于研究最少的REE，保留了来自健康环境的数据以提供完整概览。该关于REE掺入生物材料系统在骨质疏松性骨再生中作用的综合性综述显示，REE可促成骨细胞生成、降低破骨细胞活性、对活性氧（ROS）与氧化应激发挥调节作用，并在骨质疏松小动物模型中促进骨缺损愈合。有益结果是通过影响骨再生的关键通路而观察到的。在此方面，稀土元素（REE）因其对成骨分化、破骨细胞活性、氧化应激及炎症反应的报道作用，在骨再生中日益受到关注。

骨质疏松是一种以骨量减少和骨微结构退化为特征的退行性骨病，仍是全球重大健康挑战。据估计，全球约有2亿人罹患骨质疏松，每年新诊断的骨质疏松性骨折达200万例。随着人口老龄化加剧及传统治疗的局限性日益显现，对新型生物材料的需求不断增长。骨质疏松以骨吸收与骨形成失衡为特征，并伴随可损害骨质量与骨折愈合的炎症及氧化应激。现有生物材料难以同时解决上述关键问题，多仅针对骨质疏松性骨愈合的单一环节。因此，能够同时支持骨形成并调控骨质疏松微环境的多功能策略日益受到关注。在此背景下，稀土元素（REE）近年来在骨再生尤其是骨质疏松性骨愈合领域受到关注。REE因其对成骨分化、破骨细胞活性、氧化应激及炎症反应的报道作用而备受瞩目。其与矿化组织的亲和力早在骨骼的考古学与地球化学研究中即已被认识。三价REE可依据局部环境浓度逐渐取代埋藏骨基质中的钙，其蓄积因而被用作考古标本死后化学改变的指标。这些观察间接凸显了REE与骨矿物的强相互作用，支持了其在骨靶向生物材料与骨再生应用中日渐增多的研究。本综述探讨了整合REE的生物材料，尤其聚焦其在支架、介孔生物活性玻璃及干细胞治疗中的应用，为骨质疏松性骨再生提供了新的潜力。REE是元素周期表中化学性质相似的金属元素，包括从原子序数57的镧（La）到原子序数71的镥（Lu）的15种镧系元素，连同钪（Sc）和钇（Y）。尽管已有若干综述讨论了REE在骨组织工程与再生医学中的应用，但此前尚无综述专门聚焦于靶向骨质疏松的REE基生物材料及其与骨质疏松微环境的相互作用。本综述仅纳入专门针对骨质疏松或骨质疏松性骨再生的研究，包括在骨质疏松动物模型（如去卵巢（OVX）模型）、雌激素缺乏或氧化应激诱导的细胞系统中开展的研究，以及与骨质疏松相关机制（包括破骨细胞反应）相关的研究。尽管一般骨再生与骨质疏松所涉及的细胞靶点——如成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞（MSC）——常有重叠，本综述有意聚焦于在骨质疏松条件下评估的REE整合生物材料。在健康条件下考察REE对骨细胞影响的研究被排除于主体叙述之外，以保持疾病特异性并增强对骨质疏松的转化相关性。然而，对于研究最少的REE，保留了来自健康环境的数据以提供完整概览。该关于REE掺入生物材料系统在骨质疏松性骨再生中作用的综合性综述显示，REE可促成骨细胞生成、降低破骨细胞活性、对活性氧（ROS）与氧化应激发挥调节作用，并在骨质疏松小动物模型中促进骨缺损愈合。有益结果是通过影响骨再生的关键通路而观察到的。在此方面，稀土元素（REE）因其对成骨分化、破骨细胞活性、氧化应激及炎症反应的报道作用，在骨再生中日益受到关注。

研究背景方面，骨质疏松是一种以骨量减少和骨微结构退化为特征的退行性骨病，全球约2亿人患病，每年新诊断骨质疏松性骨折约200万例，随着人口老龄化，骨折负担预计到2050年显著上升。骨质疏松的核心病理是骨吸收超过骨形成，伴随炎症与氧化应激损害骨质量与骨折愈合。现有药物如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂（SERM）、RANKL抑制剂、硬骨抑素抑制剂及甲状旁腺激素（PTH）等虽有一定疗效，但存在胃肠道反应、颌骨坏死、非典型骨折、心血管风险及长期用药等局限，且多仅针对骨吸收或骨形成的单一环节，难以恢复骨重建整体平衡。现有生物材料亦多聚焦于骨质疏松性骨愈合的个别方面，缺乏能同时支持骨形成并调控骨质疏松微环境的多功能策略。REE因其对成骨分化、破骨细胞活性、氧化应激与炎症的调节作用，且与骨矿物具有强亲和力，成为骨质疏松骨再生生物材料的研究热点。本综述即聚焦REE整合生物材料在骨质疏松性骨再生中的应用，系统梳理其对骨细胞的作用、相关信号通路及生物材料类型，并指出研究局限与未来方向，对推动下一代骨质疏松管理策略具有重要意义。

研究人员开展的是系统性综述研究，综合分析了REE在骨质疏松性骨再生中的细胞机制与生物材料应用，结论为REE基生物材料可通过调控成骨、破骨、氧化应激、血管生成与炎症反应，经Wnt/β-catenin、NF-κB、BMP及ROS相关通路促进骨质疏松性骨再生，是具前景的多功能策略，但多数研究局限于La、Ce、Eu且处于临床前阶段，长期生物安全性、系统蓄积、内分泌相互作用及转化性能尚不清楚，许多REE仍待探索，未来需聚焦机制标准化、长期体内评价及可临床转化的多功能生物材料开发。

关键技术方法方面，本综述所纳入研究主要采用去卵巢（OVX）大鼠或小鼠等骨质疏松动物模型，以及OVX来源骨髓间充质干细胞（BMSC）、雌激素缺乏或过氧化氢（H?O?）诱导氧化应激的细胞模型；通过构建REE掺杂支架、复合物、涂层、生物活性玻璃及纳米系统等生物材料，结合细胞活力、碱性磷酸酶（ALP）活性、矿化、TRAP染色、ROS检测、巨噬细胞极化及信号通路分子表达分析，并借助Micro-CT、组织学与体内骨缺损/植入模型评价骨再生；样本队列来源为OVX动物及OVX来源细胞，未涉及特定临床患者队列。

研究结果方面，在骨质疏松病理生理部分，研究人员总结了流行病学与诊断标准（以骨密度T值≤-2.5 SD诊断骨质疏松，FRAX评估骨折风险），并阐明MSC、成骨细胞、破骨细胞与骨细胞在骨质疏松中的功能改变，以及雌激素、糖皮质激素、PTH、前列腺素E2等激素调控和Wnt、NF-κB/RANKL、PI3K/Akt、BMP等信号通路的作用。在当前治疗策略与局限部分，总结了双膦酸盐、SERM、RANKL抑制剂、硬骨抑素抑制剂及PTH类药物的机制与不良反应，指出其多靶向单一环节的局限。在REE用于骨质疏松性骨再生部分，通过细胞研究得出REE可影响成骨、破骨与炎症信号；在REE对成骨细胞活性影响部分，通过纳米氧化铈介孔二氧化硅及镧系 citrate 混合物OVX大鼠研究得出其促分化、矿化与骨形成作用；在REE对破骨细胞活性影响部分，通过稀土离子、LaCl?、铕纳米球及钆基材料研究得出其浓度依赖的双向调节及抑制破骨生成与骨吸收作用，并涉及NF-κB、ROS等机制。在REE基生物材料部分，通过La掺杂MgAl层状双氢氧化物支架、La-CeO?钛涂层、CeO?-羟基磷灰石涂层、Eu掺杂介孔生物活性玻璃、Eu-SPIO@PLGA纳米球及Ce纳米系统等研究，得出其在OVX模型中促成骨、抑破骨、抗氧化、免疫调节及成像诊疗一体化等效果；在REE释放行为部分，总结不同材料REE释放差异及其对生物效应的影响；在比较视角与机制比较部分，归纳La、Ce、Eu为主的研究格局及其在Wnt/β-catenin、NF-κB/RANKL、PI3K/Akt、FoxO1及ROS-NFATc1/c-Fos通路上的异同。在新兴与未充分探索REE部分，总结了Gd、Yb、Y、Dy、Pr、Er、Sc、Nd、Sm、Tb、Ho等的一般骨再生证据及骨质疏松特异性研究的不足，并指出Pm、Tm、Lu等缺乏相关研究。

讨论部分总结指出，REE基生物材料在骨质疏松骨再生中具多功能治疗潜力，但当前研究多限于La、Ce、Eu且以临床前为主，存在生物安全性、释放控制、机械稳定性、长期系统蓄积、内分泌相互作用及动物模型局限性等问题；监管方面，钇稳定氧化锆、硝酸铈银磺胺嘧啶、碳酸镧及钆对比剂等临床先例提供支持但不可直接外推；资源可得性与可持续性亦限制其低成本应用。研究结论译为：稀土元素（REE）基生物材料因其调节成骨、破骨、氧化应激、血管生成与炎症反应的能力，已成为骨质疏松性骨再生的有前景的多功能途径。现有证据表明，镧、铈、铕等REE可通过调控Wnt/β-catenin、NF-κB、BMP及ROS相关等关键信号通路，增强成骨分化、抑制过度破骨活性并改善骨质疏松条件下的骨再生。将REE掺入支架、涂层、生物活性玻璃与纳米材料系统，通过实现控释、改善骨整合及多功能再生效应，进一步拓展了其治疗潜力，有益于骨质疏松性骨再生。尽管结果令人鼓舞，当前多数研究仍主要局限于REE家族中的镧、铈和铕，且极大地局限于临床前研究，对长期生物安全性、系统蓄积、内分泌相互作用及临床相关骨质疏松条件下的转化性能认识不足。此外，许多REE在骨质疏松特异性生物材料应用中仍待探索。因此，未来研究应聚焦于机制标准化、长期体内评价，以及开发能够同时调控骨再生与骨质疏松微环境的可临床转化多功能生物材料。总体而言，REE基生物材料是下一代骨质疏松管理与骨质疏松性骨修复的有前景的新兴策略。