《Biomaterials》：Endothelium-Targeted Myc Silencing Suppresses Pathological Ocular Neovascularization
编辑推荐：
•Myc是NV中EC增殖的关键因素，其表达通过HBP的O-GlcNAcylation得以上调。•开发了针对EC的纳米颗粒（Lip@siMyc）用于眼部siMyc的递送。•Lip@siMyc抑制NV形成的效果与抗VEGF相当，并且两者具有协同作用。引言眼部新生血管（NV）是多种难治
- •
Myc是NV中EC增殖的关键因素，其表达通过HBP的O-GlcNAcylation得以上调。
- •
开发了针对EC的纳米颗粒（Lip@siMyc）用于眼部siMyc的递送。
- •
Lip@siMyc抑制NV形成的效果与抗VEGF相当，并且两者具有协同作用。
引言
眼部新生血管（NV）是多种难治性致盲眼病的常见病理特征，包括糖尿病视网膜病变（DR）和老年性黄斑变性（AMD），会导致视力障碍和不可逆的失明[1]。随着糖尿病发病率的增加、人口老龄化以及其他生活方式因素的影响，眼部NV的患病率显著上升，对全球视觉健康造成了重大影响[2]。尽管抗VEGF疗法是抑制NV的一线临床治疗方法，但仍有超过60%的患者病情持续进展，表明对治疗的反应不佳[3]。此外，频繁注射不仅导致患者依从性差，还会引发严重的眼部并发症（如葡萄膜炎、眼内出血、视网膜撕裂和视网膜脱离[4]）。因此，探索新的治疗策略以更有效地控制眼部NV并改善患者预后已成为当前研究的重点。
内皮细胞（EC）的异常增殖是病理NV的标志。先前的研究表明，在病理条件下，EC表现出明显的增殖、迁移和管形成能力增强[5]。重要的是，这种异常增殖与生理性血管生成有根本区别，因为病理血管具有独特的分子特征和代谢改变[6, 7]。病理EC中与增殖相关的基因异常表达通过多种机制驱动异常血管生成，包括激活促血管生成信号通路[7]、重新编程代谢途径[8]以及改变细胞-基质相互作用[9]。在病理新生血管微环境中，EC的代谢发生显著变化，主要表现为糖酵解增强，这一过程被称为“代谢重编程”[10, 11, 12]。这种代谢适应具有双重作用：它不仅为快速的EC增殖提供生物合成前体，还减少氧气消耗，从而在缺氧条件下帮助维持局部组织氧平衡[13, 14]。尽管有这些认识，但代谢-转录耦合驱动异常EC增殖的机制仍不完全清楚。
研究表明，Myc是调节EC增殖和激活的关键转录因子[15]。Myc受VEGF和Notch等信号通路的调控，并通过下游代谢物和转录机制调节EC增殖[16]。我们之前的研究还表明，Myc不仅是病理血管生成中高增殖EC亚群的标志物[16]，还是多个调控EC增殖的信号通路（包括Notch）的关键交汇点，凸显了其在异常EC激活中的核心作用[17]。值得注意的是，作为转录因子，Myc的表达在多个水平上受到严格调控，包括翻译后修饰[18, 19, 20]。然而，Myc在病理眼部NV中的具体作用和机制贡献仍需进一步阐明。此外，Myc是一种结构无序的蛋白质，缺乏明确的结合位点，这给传统药物开发带来了挑战[21]。因此，探索针对Myc的靶向递送策略具有重要的治疗价值。
在本研究中，我们首次证明了在病理眼部NV期间EC中的Myc表达显著升高，这种上调是由于在病理性糖酵解条件下糖基化修饰导致Myc蛋白稳定性增强所致。此外，我们生成了特异性敲除Myc的EC小鼠，并建立了脉络膜新生血管（CNV）模型。通过单细胞转录组分析（scRNA-seq），我们发现Myc敲除显著抑制了EC增殖，从而抑制了NV。基于这些发现，我们开发了一种针对EC的Myc siRNA膜递送系统，该系统显著抑制了CNV的进展并提高了抗VEGF疗法的效果。总之，我们的研究结果表明，Myc在病理眼部NV期间的EC增殖中起关键作用，靶向Myc表达是一种有前景的治疗策略。
章节摘录
NV-EC中的Myc表达升高
为了表征NV-EC中的Myc表达变化，我们首先分析了8名增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者的纤维血管膜（FVMs）的公开可用scRNA-seq数据（Gene Expression Omnibus数据集GSE165784和GSE245561），并将其与4名非糖尿病个体的正常视网膜数据（GSE196235）进行比较。经过质量控制和数据整合后，分类出15个不同的细胞簇，并选择了EC进行进一步分析（图S1A和图
讨论
尽管抗VEGF疗法已在临床实践中得到广泛应用，但部分患者的继发性耐药性不断增加，这表明仅针对VEGF不足以完全解决血管生成网络的复杂性[32, 33]。因此，寻找新的治疗靶点和开发替代策略已成为眼科研究的重要优先事项。包括我们之前的研究在内的多项研究表明，Myc在
结论
本研究表明，Myc通过糖酵解/HBP介导的O-GlcNAcylation在眼部NV-EC中上调，从而维持病理性的血管生成。特异性敲除Myc可抑制EC增殖并减缓NV的进展。为了将这一机制发现转化为治疗方法，我们开发了一种靶向内皮的纳米平台（Endothelium-Lip），该平台能将siMyc高效递送到新生血管病变部位。Lip@siMyc具有强大的抗血管生成效果，显示出内皮Myc的
研究批准
本研究遵守了所有相关的伦理规定和《赫尔辛基宣言》的原则。使用患者样本（石蜡切片和ELISA）的方案获得了第四军医大学西安医院的伦理委员会批准（批准编号KY20254020-1）。所有参与者均签订了书面知情同意书。研究中未考虑性别和/或性别的因素，因为它们与研究结果无关，且参与者也未根据性别进行筛选
CRediT作者贡献声明
Peng-Fei Liu： 方法学、数据管理。Tian-Fang Chang： 方法学、数据管理。Jing-Bo Su： 方法学、数据管理。Bo-jiao Tang： 编写初稿、方法学、正式分析、数据管理、概念化。Quan Zhang： 编写初稿、方法学、正式分析、数据管理、概念化。Ya-Nan He： 编写初稿、方法学、正式分析、数据管理、概念化。Man-Hong Li： 编写初稿、方法学、正式
数据可用性声明
如有可能，可向作者索取与本文相关的数据和材料。
利益冲突声明
? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：作者声明不存在任何利益冲突。如果有其他作者，他们也声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所报道的研究。
致谢
本工作得到了西安市的科学技术计划（2025JH-YXYJZD-0057）、陕西省重点研发计划（2024SF-GJHX-38）、陕西省创新能力提升计划——科技创新团队项目（2025RS-CXTD-050）、陕西省健康与 wellness科学研发能力提升计划（2025YF-03）、西安医院的课题促进计划（XJZT25CX52、XJZT24QN53）以及国家的支持
Bo-Jiao Tang|Quan Zhang|Ya-Nan He|Man-Hong Li|Peng-Fei Liu|Tian-Fang Chang|Jing-Bo Su|Guo-Rui Dou|Xian-Chun Yan|Yu-Sheng Wang|Jia-Xing Sun
