《Biomaterials》：Energy band tunable piezoelectric nanozyme heterojunction toward cancer synergistic catalytic therapy
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摘要基于压电半导体的压电催化疗法（PCT）为癌症治疗提供了一种新的方法。多项研究探索了通过构建含有纳米酶的异质结构来增强PCT效果，该方法通过加速电子转移动力学和协同纳米酶催化疗法（NCT）来发挥作用。然而，由于纳米酶的能带结构固定，具有匹配能级的可选压电半导体和纳米酶数量有限。
摘要
基于压电半导体的压电催化疗法（PCT）为癌症治疗提供了一种新的方法。多项研究探索了通过构建含有纳米酶的异质结构来增强PCT效果，该方法通过加速电子转移动力学和协同纳米酶催化疗法（NCT）来发挥作用。然而，由于纳米酶的能带结构固定，具有匹配能级的可选压电半导体和纳米酶数量有限。在本研究中，Cu2+修饰的纳米酶MIL-100（Fe）在压电材料BaTiO3（BTO）表面自组装，形成了BaTiO3@MIL-100（Fe, Cu）（BTO@Fe-Cu）纳米颗粒（NPs），这种纳米颗粒具有灵活的异质结构，表现出协同的NCT和PCT效应。理论计算表明，Cu2+在Fe-O结构中引入了一个新的3d轨道，改变了电荷转移路径并提高了MIL-100（Fe）的双酶活性。晶格畸变进一步调节了价带间隙，使异质结构从I型转变为S型，从而提高了电子-空穴分离效率。BTO@Fe-Cu NPs显著增强了NCT和PCT的效果，协同激活了铁死亡/铜死亡（ferroptosis/cuproptosis）途径。此外，scRNA-seq分析显示治疗改变了免疫细胞的组成和转录状态。这些发现结合免疫表型结果，支持了压电纳米酶在调节免疫抑制性肿瘤微环境（TME）方面的潜力。
引言
压电催化疗法（PCT）已成为癌症治疗领域的一项有前景的技术[1]。在超声（US）激活下，压电材料可以分离电子（e–）和空穴（h+），进一步生成活性氧物种（ROS）以杀死肿瘤细胞[2]。这种非侵入性肿瘤治疗方法具有巨大潜力，具有多种显著优势[3]，包括深层组织穿透能力、不依赖于外部氧气供应以及与其他治疗策略的兼容性。最近，各种压电半导体如BaTiO3[4]、Bi2MoO6[5]、ZnO[6]、SnS[7]、MoS2[8]、KNbO3[9]和Bi4Ti3O12[10]已被广泛用于PCT应用。然而，由于载流子快速复合和ROS生成效率不足，迫切需要开发策略来提高PCT的治疗效果。
将PCT与其他方法结合使用是提高癌症治疗效果的有效途径[11]。纳米酶催化疗法（NCT）通过ROS积累诱导细胞凋亡的机制部分重叠[12, 13]，被认为是首选的协作方法。然而，PCT和NCT的整合通常需要执行多种纳米试剂并采用复杂的治疗方案[14, 15]，它们在时空上的同步性难以实现，可能导致协同机制不明确，从而影响PCT和NCT的最佳性能[16, 17]。为了解决这些问题，一些研究专注于在同一纳米平台上共组装纳米酶和压电半导体，以设计异质结构[18, 19]，这不仅可以实现NCT和PCT的协同作用，还可以提高载流子分离效率[20]。遗憾的是，由于纳米酶的电子结构和能带固定，很难建立具有满意能量带参数的异质结构来评估PCT性能。精确设计纳米酶的电子结构以实现与压电材料的能带对齐对于开发有效的压电纳米酶和优化NCT和PCT的协同作用至关重要。
借鉴细胞色素c氧化酶（CcO）中的Fe-Cu双金属中心[21]的原理，可以通过两种金属位点之间的协同作用调节催化核心的电子结构，从而改变能带，增强催化能力22, 23。在生理条件下，CcO中的Cu作为Fe的辅助氧化还原位点，有助于氧还原反应过程中的电子流动，从而提高CcO的氧结合亲和力和选择性24, 25。Fe和Cu属于元素周期表中的同一周期26, 27，类似的电子结构使Fe和Cu之间的轨道重叠最佳，使Cu位点成为有效的电子传递站28, 29, 30。此外，Cu+/Cu2+对相比非血红素Fe2+/Fe3+具有更高的氧化还原电位，从而在双金属催化酶中创建了工程缺陷，提高了电子转移动力学31, 32, 33。因此，引入Fe-Cu双金属活性中心到纳米酶中为构建具有可调能带结构的压电纳米酶异质结构提供了新的可能性。
在这里，我们通过双位点金属交换开发了一种异质带隙调节策略，构建了压电纳米酶BaTiO3@MIL-100（Fe, Cu）（简称BTO@Fe-Cu）异质结构，以实现NCT和PCT的协同作用。如图1所示，BaTiO3@MIL-100（Fe）（BTO@Fe）是通过逐层过程成功合成的，其中MIL-100（Fe）自组装在BaTiO3（BTO）表面，形成了纳米酶和压电半导体的异质结构。随后，通过原位Cu2+掺杂实现了具有可调能带结构的压电纳米酶BTO@Fe-Cu。BTO@Fe-Cu纳米剂显示出两个显著的功能增强：（1）Cu2+的引入为系统引入了一个新的3d轨道，有效降低了静电势，并增加了掺杂位点的电子局域化功能（ELF），从而重构了电子配置，赋予了压电纳米酶强大的双酶模拟特性，适用于NCT；（2）同时，Cu2+掺杂还导致态密度（DOS）负偏移，并增强了内在的自由载流子浓度，MIL-100（Fe, Cu）和BTO之间的能带匹配良好。适宜的价带使异质结构从I型转变为S型，从而在超声刺激下增强了PCT效果。NCT和PCT协同引发了肿瘤细胞内的ROS风暴，进一步激活了铜死亡和铁死亡途径，实现了相互增强的治疗效果。这项研究全面揭示了通过原子层面的双金属位点掺杂调节压电纳米酶异质结构能带的机制，这可能为生物医学领域中NCT和PCT纳米剂的发展提供新的思路。
章节片段
BTO@Fe-Cu的合成与表征
BTO@Fe-Cu纳米颗粒的制备流程如图1a所示。首先，根据先前工作采用传统的溶剂热方法制备了BTO纳米颗粒，并进行了一些修改。随后，通过简单处理H22使BTO表面功能化，生成了丰富的活性位点并固定了Fe3+。功能化后的纳米颗粒称为BTO-OH。之后，采用了逐层自组装技术
结论
总结来说，我们成功开发了一种压电纳米酶异质纳米剂（BTO@Fe-Cu），通过双位点金属交换策略有效地将NCT与PCT结合。一方面，具有工程缺陷的双位点纳米酶重构了电子结构，快速耗尽了GSH并同时生成了•OH，表现出强大的双酶催化活性和显著的NCT效果；另一方面，Cu2+掺杂调节了...
材料与试剂
二氧化钛和氢氧化钡一水合物购自上海麦克林生化科技有限公司。三氯化铁（FeCl3）、硝酸铜（Cu(NO3)2、苯甲酰三醋酸（BTA）、过氧化氢（H22、谷胱甘肽（GSH）、1,1-菲罗啉、5,5'-二硫代（2-硝基苯甲酸）（DTNB）、3,3’,5,5'-四甲基联苯胺（TMB）、亚甲蓝（MB）和5,5-二甲基-1-吡咯烷N-氧化物（DMPO）购自上海阿拉丁生化科技有限公司。
CRediT作者贡献声明
姚 马：研究。张 洞：方法学、研究。史 林克：研究。张 建宏：撰写——初稿、验证、方法学、研究。查 新欣：验证、方法学、研究。陈 小辉：验证、方法学、研究。赵 燕：方法学、研究。崔 新：方法学、研究。吴 秦倩：方法学、研究。罗 英：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念化。蔡 文龙：验证、方法学，
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国家自然科学基金（22475029）、重庆市自然科学基金（CSTB2025NSCQ-GPX0751）、国家重点研发计划（2023YFC2413004）、国家自然科学基金（82241059, 82125022）、重庆市博士后研究员计划（2021LY15）、国家重点研发计划（2022YFC2009600, 2022YFC2009603）以及云南省的支持。
Jichun Yang|Yao Luo|Xiaohui Chen|Jianhong Zhang|Chong Zhang|Ruiling Zhang|Wenlong Cai|Qianqian Wu|Xin Cui|Sitong Wang|Yufang Zhang|Yican Li|Yan Zhao|Zhixin Cha|Linke Shi|Yao Ma|Hui Feng|Yang Luo
