使用c-Met靶向适配体-药物缀合物有效治疗原发性及转移性葡萄膜黑色素瘤

《Biomaterials》：Use of a c-Met-Targeting Aptamer-Drug Conjugate for Efficient Therapy in Both Primary and Metastatic Uveal Melanoma

摘要

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，具有较高的转移、复发和不可逆视力丧失风险。然而，目前的治疗选择仍受到疗效不足和视力保护效果差的限制。基于SL1-MMAE的分子设计，这是一种针对c-Met的适配体-药物偶联物（ApDC），我们研究了其在原发性和转移性UM中的潜在转化应用。SL1-MMAE在体外表现出高结合特异性、快速细胞内化和对UM细胞的强细胞毒性。在体内实验中，SL1-MMAE有效抑制了皮下异种移植和肝转移模型中的肿瘤生长，显著延长了生存期。值得注意的是，在原位眼内UM模型中，单次玻璃体内注射SL1-MMAE即可显著抑制肿瘤生长，且在治疗剂量下未检测到眼部毒性。ApDC的小分子尺寸使其具有更好的肿瘤穿透能力和减少对非目标眼部组织的滞留。这些特性在有限的眼内环境中特别有利，从而提高了治疗效果并增强了安全性。与临床上已开发的c-Met抗体-药物偶联物（ADC）ABBV-399相比，ApDC在抗肿瘤活性和眼内生物相容性方面更具优势。尽管如此，作为一项临床前研究，还需要进一步的安全性、药代动力学和转化研究来更好地定义SL1-MMAE的临床潜力。总体而言，这些发现表明c-Met靶向ApDC是治疗原发性和转移性UM的有希望的平台，提供了一种既能保留视力又能有效抗肿瘤的治疗策略。

章节摘录

引言

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常见的原发性眼内癌症，尽管发病率较低，但由于其高度转移倾向、不良预后和有限的有效治疗选择，仍是一种罕见但常常致命的疾病[1],[2],[3]。目前，原发性UM的治疗方法包括早期肿瘤的斑块近距离放射治疗或质子束放射治疗，以及晚期病例（肿瘤直径>20毫米）的眼球摘除[1]。然而，

UM中c-Met表达升高的识别

为了评估c-Met作为葡萄膜黑色素瘤（UM）治疗靶点的相关性，我们首先通过免疫组化（IHC）分析了临床样本中的蛋白质表达，包括24例UM和6例结膜黑色素瘤（CM）样本。对照组织包括24个非肿瘤眼球、8个眼睑痣和8个结膜痣（图S1A）。定量评估显示，恶性眼黑色素瘤组织中的平均c-Met H-score显著高于良性眼黑色素细胞瘤（p <

讨论

本研究系统地证明了针对c-Met的适配体-药物偶联物SL1-MMAE在治疗UM方面的治疗潜力。SL1-MMAE在体外和体内模型中均表现出高靶向特异性和强抗肿瘤活性，有效抑制了皮下CDX和PDX模型以及肝转移模型中的肿瘤生长。值得注意的是，在原位UM模型中，治疗剂量的SL1-MMAE玻璃体内给药实现了显著的肿瘤消退

局限性

在解释眼部安全结果时，应考虑几个局限性。首先，原位模型中视网膜下的肿瘤植入导致视网膜结构破坏，从而无法直接评估携带肿瘤的眼睛的安全性。虽然在健康眼睛中，选定的治疗剂量下SL1-MMAE未显示出于视网膜结构或功能毒性，但在较高剂量下观察到了视网膜脱离，这表明存在剂量依赖的安全边际。因此，目前的发现

结论

总之，我们报告了一种针对c-Met的适配体-药物偶联物SL1-MMAE，作为葡萄膜黑色素瘤的精准治疗平台。通过结合特定的c-Met识别和高效的MMAE细胞内递送，SL1-MMAE在原发性和转移性UM模型中表现出强抗肿瘤活性，同时保持了良好的眼部耐受性和系统性耐受性。这些发现，加上最近FDA对c-Met靶向ApDC的孤儿药认定，凸显了其转化应用前景

患者样本

2016年6月至2024年9月期间，从浙江温州医科大学眼科医院获得了30例眼黑色素瘤（包括葡萄膜和结膜黑色素瘤）、40例非肿瘤眼部和2例黑色素细胞瘤的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）样本。该研究已获得医院伦理委员会的批准（批准编号2024-109-K-93-01）。患者的人口统计学信息和可用的临床特征总结在表S4中。

ApDC的合成

DNA

CRediT作者贡献声明

刘向生：写作——审阅与编辑、可视化、验证、项目管理、资金获取、概念构思。何佳轩：资源、方法学、研究、数据分析。谭伟宏：写作——审阅与编辑、验证、监督、资金获取。董思雨：资源、方法学、数据分析。吴文灿：监督、项目管理、资金获取、概念构思。常梦春：软件、资源。

数据可用性

所有数据均可在文章和补充材料中找到。

利益冲突声明

数据和材料的可用性

评估论文结论所需的所有数据均包含在论文和/或补充材料中。

资助

浙江省自然科学基金（LDQ24B020002）、国家重点研发计划（2021YFA1101200、2023YFC3405100）、浙江省“鲲鹏”计划、国家自然科学基金（82171048）以及眼科研究联合研究计划（ERC202302、ERC202402）的资助。

利益冲突声明

作者（Z.P.、J.H.、Y.L.、S.X.、X.L.、W.W.和W.T.）已申请与本研究相关的专利（中国专利申请编号202310129381.2；美国专利申请编号US 2024/0269295A1；韩国专利申请编号10-2024-0016975）。作者声明没有其他竞争性财务或非财务利益。

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