设计和合成丁烯衍生物，通过调节PDE4B/CREB通路来治疗肝纤维化

《Bioorganic Chemistry》：Design and synthesis of butein derivatives for the treatment of liver fibrosis through modulation of the PDE4B/CREB pathway

　　

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  合成了新的丁烯类化合物类似物，并对其抗纤维化活性进行了评估。
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  11b能够降低肝星状细胞的活性，同时具有可接受的细胞毒性特征。
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  11b显著改善了胆管结扎诱导的小鼠模型中的肝纤维化。
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  11b通过PDE4B/CREB通路发挥抗纤维化作用。

引言

慢性肝病（CLD）是全球发病率和死亡率的主要原因[1],[2],[3]。肝纤维化是CLD进展中的一个关键病理阶段，它是肝硬化和肝细胞癌（HCC）的前兆，这两种疾病都是导致肝脏相关死亡的重要因素[4],[5],[6]。然而，到目前为止，只有Resmetirom和Semaglutide获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗伴有F2–F3级肝纤维化的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），而对于由其他因素引起的肝纤维化，目前尚无批准的药物治疗方法[7],[8],[9]。因此，发现和开发新的肝纤维化治疗药物仍然是一个紧迫的医疗需求。

天然产物长期以来被认为是药物发现的重要先导化合物来源，因为它们具有结构多样性和通过进化获得的固有生物学相关性[10],[11],[12]。我们之前的研究证明，丁烯（主要从Toxicodendron vernicifluum中分离得到的一种查尔酮衍生物）可以缓解小鼠MASH模型中的肝纤维化[13]。然而，其抗纤维化效力和药物特性仍需进一步优化。此外，丁烯衍生查尔酮在肝纤维化治疗中的结构-活性关系（SAR）仍大部分未被探索。

在本研究中，以丁烯为先导，进行了结构优化，以开发出具有改进疗效和降低毒性的新型抗肝纤维化候选药物。设计并合成了一系列在A环和B环上具有不同取代基的新丁烯类似物。此外，A环被替换为含氮杂芳环骨架，包括吡啶和喹啉，而α,β-不饱和羰基部分进一步转化为更像药物的丙烯酰胺头部（图1）。随后在体外评估了这些合成化合物的抗纤维化活性。此外，还研究了代表性化合物的体内抗肝纤维化效果及其潜在作用机制。

章节片段

化学

共合成了27种丁烯类似物，其中25种是新的，这些化合物是由市售的取代苯甲酮、 benzaldehydes、肉桂酸和苯胺通过合成得到的，具体合成路线见方案1、方案2、方案3和方案4。丁烯的多酚结构可能会增加泛检测干扰化合物（PAINS）的风险，这促使我们探讨了各个羟基的作用[14]。因此，去除了这些酚羟基或用其他取代基替换了它们。

结论

总共设计并合成了27种丁烯类似物，其中25种是新的。使用基于COL1A1的筛选模型在LX-2细胞中评估了它们的抗纤维化活性，并全面研究了它们的结构-活性关系（SAR）。其中，11b表现出最有前景的衍生物特性，在体外显示出对肝星状细胞（HSCs）激活的强抑制作用，并具有良好的细胞毒性特征。此外，11b显著减轻了肝纤维化。

总体信息

所有试剂和溶剂均可购买，无需进一步纯化。¹H NMR和¹³C NMR光谱是在谱仪（AVANCE III TM 400 MHz和Bruker 600 MHz）上使用DMSO-d₆作为溶剂，并以四甲基硅烷（TMS）作为内标进行测定的。ESI高分辨率质谱（HRMS-ESI）是在Waters G2-XS Qtof上记录的。

CRediT作者贡献声明

曾庆轩：撰写——原始草案、方法学、资金获取、正式分析。 范瑞琦：可视化、方法学、正式分析、数据管理。 尹子远：方法学、正式分析、数据管理。 贾希伟：方法学。 张楠：方法学。 薛环：可视化、资金获取。 李凤清：可视化。 张毅：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取。 刘云锋：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取。

动物实验

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。

本研究获得了山西医科大学实验室动物福利和伦理委员会的批准。

（批准编号：SYDL2026005）

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82404445, 82404720）、山西省基础研究计划（编号：202303021222144）、山西省高等教育“百千万工程”科技引导计划（编号：BYJL024）以及山西省教育厅慢性肾病医学基础研究创新中心专项基金（编号：CKD/SXMU-2024-01, CKD-2024-05）的资助。

曾庆轩|范瑞琦|尹子远|贾希伟|张楠|薛环|李凤清|张毅|刘云锋