《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Association of Wound Exudate Severity on Time to Complete Healing in Diabetic Foot Ulcers: A Real-World Retrospective Cohort Analysis (ExAct DFU Study)
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目的：量化渗出液量与糖尿病足溃疡（DFU）完全愈合时间之间的关联。患者与方法：研究人员在美国门诊伤口护理中心开展了一项回顾性队列研究，数据来源于Net Health WoundExpert电子健康记录数据库2002—2020年的可用数据。创面自首次门诊就诊随访
目的：量化渗出液量与糖尿病足溃疡（DFU）完全愈合时间之间的关联。患者与方法：研究人员在美国门诊伤口护理中心开展了一项回顾性队列研究，数据来源于Net Health WoundExpert电子健康记录数据库2002—2020年的可用数据。创面自首次门诊就诊随访至愈合或删失。渗出液量（无、轻度、中度、重度）作为时变暴露，于每次门诊就诊时更新；结局为完全愈合时间。用于控制混杂的协变量包括人口学特征、临床特征及创面特异性因素。为处理时变混杂与信息性删失，研究人员估计了稳定化的治疗逆概率权重与删失逆概率权重，并采用加权Royston–Parmar灵活参数生存模型拟合边缘结构模型（MSM）。研究人员估计了风险比（以创面愈合为结局）与愈合概率，并使用限制性平均生存时间（RMST）概括绝对效应。结果：共纳入8,176例患者的14,743个DFU（中位随访55天；平均年龄62岁；男性66%）。较高的渗出液负荷与愈合减少相关，与无渗出液创面相比，轻度、中度、重度渗出液的校正风险比分别为0.24（0.22–0.26）、0.14（0.13–0.16）和0.08（0.06–0.10）（以愈合为终点，较低风险比提示结局较差）。RMST分析显示，随渗出液增加，未愈合时间逐渐延长；与无渗出液相比，重度渗出液在52周时额外增加227天未愈合时间。结论：较高的渗出液水平与DFU愈合显著减慢密切相关。渗出液量可作为DFU诊疗中重要的预后标志物及干预靶点。
研究背景方面，糖尿病足溃疡（DFU）是重要的临床与公共卫生难题，约三分之一的糖尿病患者一生中会发生DFU，并带来显著的发病率、医疗支出、下肢截肢及死亡风险。现行国际指南强调创面床准备、减压、感染控制与血管评估，但愈合结局异质性大，许多溃疡愈合时间延长。伤口渗出液是DFU愈合的重要决定因素，慢性创面渗出液在成分上与急性创面渗液不同，通常含有升高的蛋白酶活性（如基质金属蛋白酶MMPs、人中性粒细胞弹性蛋白酶HNE、多形核PMN弹性蛋白酶）、增多的促炎介质以及耗竭的生长因子和蛋白酶抑制剂；持续性蛋白酶活性可降解细胞外基质（ECM）关键成分、使生长因子及其受体失活，并维持不利于修复的炎症环境，阻碍肉芽形成与上皮化。在DFU创面渗液研究中，MMP-9水平及MMP-9与TIMP-1比值与28天和12周未愈合相关；不愈合创面的MMPs水平为愈合创面和急性创面的10–25倍。临床伤口护理组织的共识文件认可过量蛋白酶活性可作为愈合受损的生物标志物，并建议有效评估与管理渗出液。然而，尽管病理生理机制已被较好阐明，渗出液负荷与DFU愈合时间之间的定量关系尚未被严格研究；既有文献多集中于描述性关联或湿度平衡的一般原则，未估计渗出液严重程度增加所导致的延迟幅度。为此，研究人员在来自美国门诊伤口护理中心的大型纵向数据集中开展了回顾性队列研究，即ExAct DFU研究（Exuding Chronic Ulcers Treatment Planning and Follow-Up），目的是量化渗出液量对DFU愈合时间的影响，并采用旨在处理时变混杂的因果推断方法。
研究人员开展的是基于2002—2020年美国门诊伤口护理中心二手数据的回顾性队列研究，数据来自Net Health WoundExpert电子病历系统，该数据库覆盖2013—2019年间约90%的美国专科伤口护理机构；尽管合格创面识别自2002—2020年，但多数患者和随访时间来自2014—2020年。合格创面依据创面类型与符合DFU的解剖部位识别，索引日期为首次记录合格创面的临床就诊日，患者可贡献多个创面。随访自索引日期持续至完全愈合或删失；删失发生在失访或启动提示非标准诊疗或异常严重病例的先进治疗时，包括高压氧治疗、负压创面治疗、手术闭合或皮肤替代物应用。失访定义为末次观察就诊后电子健康记录中无任何后续创面相关临床接触且无愈合记录。纳入标准要求初始创面面积在2.0 cm2至100.0 cm2之间；所有就诊均缺失渗出液测量或无观察随访时间者，以及有HIV/AIDS病史的患者被排除。主要暴露为渗出液量，依据原始非标准化电子病历（EMR）条目归组为无、轻度、中度、重度；渗出液量由临床人员（主要为护理人员）在常规门诊创面评估中评定并记录，每次就诊重新评估并作为时变暴露建模，缺失渗出液值采用末次观测结转法填补。主要结局为完全创面愈合，定义为创面状态记录为愈合、消退且治疗完成。混杂控制协变量通过因果图选择，包括人口学因素（年龄、性别、种族）、临床特征（体重指数分类、吸烟状态、合并症、血糖）及创面特异性变量（分期、面积、背侧位置、感染状态、疼痛水平、清创、减压装置使用、干燥/结痂外观）。基线协变量缺失值采用随机森林填补。分析采用时间-事件方法，随访以天计，从索引就诊至完全愈合或删失；为处理时变混杂与信息性删失，研究人员在潜在结局框架下采用治疗逆概率权重（IPTW）与删失逆概率权重（IPCW）拟合边缘结构模型（MSM）。稳定化IPTW为两个概率之比：分子为在基线协变量、随访时间及既往渗出液史条件下观察到该渗出液分类的概率，分母为在基线协变量、随访时间、既往渗出液史及时变混杂因素条件下观察到该渗出液分类的概率；暴露采用多分类logistic回归建模四类渗出液。时变协变量（混杂因素）包括感染状态、疼痛水平、清创、减压装置使用及干燥/结痂外观，基线协变量包括年龄、性别、种族、体重指数（BMI）分类、吸烟状态、合并症数量、血糖、创面面积、背侧位置及分期。稳定化IPCW类似地由删失logistic回归模型得出。复合权重通过IPTW与IPCW累积相乘获得，并在第2.5与97.5百分位数处截断以减少极端观测影响。加权数据采用Royston–Parmar灵活参数生存模型分析，该模型以限制性三次样条将创面愈合的对数累积"风险"参数化为对数时间的函数；通过允许渗出液分类与时间样条函数交互评估渗出液水平的时变效应，交互项未改善模型拟合，也未实质改变估计的风险比、预测生存函数或RMST估计，因此渗出液水平按时间恒定效应建模。置信区间采用患者水平聚类bootstrap（300次重复）估计以考虑患者内相关性。绝对效应指标通过将参数化g公式应用于拟合的Royston–Parmar模型得出，生成在所有时间点固定渗出液水平的反事实生存曲线，据此估计12、24、36与52周的愈合概率，并计算相同时间点的限制性平均生存时间（RMST）以量化临床相关区间内平均未愈合时长。敏感性分析在包含与不包含因先进治疗而删失两种情形下构建主要模型并比较，以评估潜在的治疗相关信息性删失。数据准备与管理在Redshift SQL中完成，统计分析在RStudio 4.1.1中进行，研究按RECORD指南开展和报告。研究还考虑了多种偏倚来源：渗出液量为分类的临床医生评定变量，源自非标准化EMR条目，存在测量误差与错分可能，此类错分假定相对后续愈合为非差异性，因而可能使估计偏向无效值；下肢截肢或死亡等竞争事件因数据源未能可靠捕获而无法显式建模，发生这些事件的创面可能被记录为失访并按删失处理，尽管已纳入删失逆概率权重并开展替代删失设定的敏感性分析，未测量竞争风险或未观察临床严重程度所致的残余偏倚仍可能存在。本研究为对既有完全去标识化数据的二次分析，依据美国Common Rule（45 CFR 46.104(d)(4)），因数据集完全去标识化且不含可识别私人信息，不属于人类受试者研究，无需IRB审查或批准，研究遵循《赫尔辛基宣言》伦理原则。
关键技术方法方面，研究基于Net Health WoundExpert电子健康记录数据库2002—2020年美国门诊伤口护理中心真实世界数据构建回顾性队列（8,176例患者、14,743个DFU）；采用时变暴露建模与末次观测结转法处理渗出液数据、随机森林填补基线协变量；以边缘结构模型结合稳定化治疗逆概率权重与删失逆概率权重处理时变混杂与信息性删失；采用加权Royston–Parmar灵活参数生存模型估计风险比，并以参数化g公式推导反事实愈合概率与限制性平均生存时间（RMST）；采用患者水平聚类bootstrap估计置信区间。
研究结果方面，共纳入8,176例DFU患者的14,743个创面，每个创面中位随访55天（IQR 21–110），平均随访92.8天（SD 137.1）；初始就诊平均年龄62.4岁（SD 12.9），男性占66.3%；多数患者肥胖（52.0%），85.2%记录有糖尿病；平均初始创面面积12.0 cm2（SD 14.7），Grade 1与Grade 2分期创面最常见（分别为32.5%与30.9%）。Kaplan–Meier估计显示总体完全愈合概率在12周为32.2%（95% CI 31.2%–33.1%）、24周为55.2%（95% CI 54.0%–56.4%）、36周为69.1%（95% CI 67.8%–70.4%）。在经MSM加权的Royston–Parmar灵活参数生存模型中，较高渗出液水平与显著较低的愈合概率相关：与无渗出液创面相比，轻度渗出液风险比为0.24（95% CI 0.22–0.26）、中度0.14（95% CI 0.13–0.16）、重度0.08（95% CI 0.06–0.10）；与无渗出液相比，轻度、中度、重度渗出液的愈合风险分别降低76%、86%和92%。经参数化g公式生成的反事实生存曲线证实各渗出液水平间愈合概率差异显著：12周时无渗出液创面估计愈合概率为66.4%，轻度为23.0%、中度为14.3%、重度为8.0%；至52周，无渗出液创面愈合概率升至98.3%，而轻度（62.4%）、中度（43.8%）与重度（26.9%）仍明显较低。RMST估计进一步显示渗出液越严重愈合时间越长：12周时无渗出液创面RMST为55.4天，轻度、中度、重度分别为75.3、78.7和81.0天；24周时无渗出液为71.9天，轻度、中度、重度分别为131.5、144.9和154.8天；36周时无渗出液为77.7天，轻度、中度、重度分别为175.4、202.3和223.1天；52周时无渗出液为80.8天，轻度、中度、重度分别为222.5、269.4和307.9天。在假设渗出液水平贯穿随访保持不变的场景下，上述52周RMST差异对应于相对无渗出液，轻度渗出液额外141.7天未愈合、中度额外188.6天、重度额外227.1天。去除先进治疗（高压氧、负压创面治疗、皮肤替代物）启动时人工删失的敏感性分析结果与主要模型一致，效应估计或结论无实质性变化。
讨论部分总结：该大型DFU回顾性队列研究量化了渗出液量与愈合时间的关联，所有分析中较高渗出液水平一致与较慢愈合相关，体现于风险比、反事实愈合概率与RMST估计；存在清晰梯度，轻度、中度、重度渗出液创面相对无渗出液创面愈合风险逐步降低；绝对指标强化了这些模式，例如52周时重度渗出液创面平均比无渗出液创面多227天未愈合，这些幅度具有临床意义，因为长期不愈合增加感染、截肢与资源利用风险，并负面影响患者生活质量。RMST估计提供了临床可解释的愈合延迟指标，有助于临床医生设定现实愈合预期、支持患者咨询，并为高渗出创面决定更密切监测或更早强化创面管理策略提供依据。既往研究显示DFU渗出液中升高的MMP活性与炎症介质破坏ECM完整性与生长因子信号，本研究显示较大渗出液量与显著较慢愈合相关，这种生物学与人群水平证据的结合强化了将细致渗出液评估与管理纳入综合创面护理的重要性。一个重要的解释性考量是渗出液量是愈合受损的因果中介还是潜在病理生物学的预后指标：慢性创面渗出液并非炎症的被动副产物，而是通过升高的蛋白酶活性、生长因子降解与ECM破坏主动延续组织破坏；同时，渗出液量也可能因创面已因持续炎症、生物膜形成、缺血或其他潜在病理过程而愈合失败而增加，因此观察到的关联可能同时反映渗出液对延迟愈合的因果贡献与反向因果。边缘结构模型方法虽旨在处理时变混杂，但无法完全区分这些通路；因果解释依赖无未测量混杂、阳性性与一致性等假设，尽管研究人员依据因果图调整了广泛的基线与时变因素且权重诊断未显示明显阳性性违背证据，但临床严重程度、治疗依从性或其他患者因素捕获不全所致的残余混杂不能排除；此外，渗出液采用常规临床分类而非标准化工具测量，可能影响一致性假设。无论其确切机制位置如何，观察到的强而分级的关联支持渗出液量既作为需要高度警惕的预后标志物，也作为可干预的修饰靶点具有临床效用；未来结合渗出液内系列生物标志物定量与容量评估的研究可能有助于区分直接致病效应与预后信号。临床指南与专家共识强调湿度平衡是DFU护理的核心原则，推荐吸收性敷料与频繁再评估以防止浸渍并优化愈合；Wound Healing Society指南将湿度控制纳入TIME框架（组织无活力、炎症/感染、湿度失衡、创缘不推进）；国际糖尿病足工作组指南强调维持最佳创面环境并推荐管理过量渗出液；WUWHS推荐对渗出创面使用高吸收性敷料，包括泡沫、凝胶形成敷料与超吸收聚合物（SAP）敷料；聚丙烯酸酯基SAP已被证明可通过直接结合与抑制机制降低MMP活性；德国S2k静脉性小腿溃疡指南推荐在压力治疗下使用超吸收敷料，2025年加拿大皮肤健康与创面管理最佳实践推荐也强调超吸收敷料优于泡沫敷料的近期证据。然而，尽管临床高度关注，流行病学研究很少量化渗出液量或建模其预后影响，造成指南驱动实践与人群水平证据之间的差距；重要的是，本研究未评估渗出液成分、具体敷料技术，也未评估减少渗出液是否直接改善愈合结局。既有预测建模研究将渗出液量变化纳入DFU愈合预测的机器学习框架，但其目标是优化预测而非估计渗出液量的因果效应；其他DFU预后研究未将渗出液纳入协变量，可能反映该变量可靠测量的固有挑战。从卫生系统角度看，重度渗出液相关的愈合延迟可能转化为可观的资源影响：长期不愈合增加门诊就诊、换药与清创频率，推高直接护理成本，并常需更先进的创面护理产品；美国DFU相关成本据估计在2010年代初每年约90–130亿美元，超过糖尿病相关支出；英国数据显示愈合溃疡平均12个月成本约2,100英镑，而截肢创面约17,000英镑（2015—2016年价格）。这些因素凸显未来经济学评价的重要性，以考察有效管理渗出液并加速愈合的干预能否降低医疗资源利用。方法学优势包括采用逆概率加权边缘结构模型处理时变混杂与信息性删失，应用Royston–Parmar灵活参数生存模型适应复杂基础风险形状，并在统一框架内得出多种互补估计量，同时报告相对与绝对指标。局限性包括：常规收集健康数据固有的残余混杂（如换药、灌注状态、功能活动度、门诊外减压依从性、生活方式因素或合并用药）；结果可能不完全适用于初级保健、住院环境或美国以外医疗系统；排除小于2.0 cm2的创面使结论可能不适用于极小的DFU；2002—2020年研究期间伤口护理实践、先进治疗与减压方法不断演变，观察到的关联可能不完全反映当代临床实践；渗出液量为常规临床评估中记录的主观分类指标，采用非标准化EMR字段而非经过验证或标准化的评分系统，可能存在测量误差与评定者间差异，且无正式的评定者间信度评估，这些因素可能导致非差异性错分与关联衰减；时变渗出液缺失值采用末次观测结转填补，该假设可能不完全反映临床实践并导致暴露错分，未来应评估替代填补策略；研究期近二十年间的实践、记录标准与治疗选择变化可能引入未完全由测量协变量捕获的异质性；因启动先进治疗而删失虽以删失逆概率权重处理，但升级至负压治疗、手术闭合或皮肤替代物的创面更可能表现为重度渗出液，该方法可能使渗出液谱上端的效应估计衰减。此外，基于非为研究目的收集的电子健康记录数据，临床编码与记录实践因提供者、机构与时间而异，可能导致暴露与协变量错分并降低中心间可比性；缺失数据不太可能完全随机缺失，例如渗出液量、感染状态或创面测量在临床复杂创面或恶化期间可能记录更一致，而改善时记录可能更稀疏，尽管采用随机森林填补与逆概率加权缓解，非随机缺失机制所致偏倚不能排除；就诊频率本身可能具有信息性，重度渗出液或愈合较慢的创面可能被更密切监测，增加暴露再评估与结局检测机会，而快速愈合或脱离管理的患者记录接触更少且更易失访，这种差异性观察过程可能影响暴露测量与删失模式；尽管所有创面均分类为DFU，仅85%患者明确记录糖尿病，可能反映合并症编码不完整而非错分。研究结论翻译：总之，研究人员的发现突出表明渗出液量是DFU愈合时间的临床相关因素。这项大型真实世界回顾性队列研究证明，较高的渗出液严重程度与DFU愈合显著延迟相关，且呈剂量依赖方式。渗出液量既可作为临床相关的预后标志物，也可作为潜在可修饰的干预靶点。在综合创面护理路径中应优先重视渗出液的细致评估与管理，以优化结局并减轻慢性创面的负担。
