《Cancer Epidemiology》：Changing cancer prognosis among people with HIV over two decades: Trends in mortality and net survival in Milan, Italy
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抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用已将HIV感染转变为一种慢性可管理疾病，艾滋病相关发病率和死亡率显著下降。随着预期寿命延长，恶性肿瘤已成为HIV感染者（PWH）发病和死亡的主要原因。历史上，PWH的癌症负担以艾滋病定义性癌症（ADCs）为主，包括卡波西肉瘤
抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用已将HIV感染转变为一种慢性可管理疾病，艾滋病相关发病率和死亡率显著下降。随着预期寿命延长，恶性肿瘤已成为HIV感染者（PWH）发病和死亡的主要原因。历史上，PWH的癌症负担以艾滋病定义性癌症（ADCs）为主，包括卡波西肉瘤（KS）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和浸润性宫颈癌。然而近几十年来，PWH中癌症的流行病学特征已发生变化，非艾滋病定义性癌症（NADCs）所占比例日益增加。尽管HIV治疗取得重大进展，PWH的癌症结局仍令人担忧。研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，纳入2000年1月至2020年12月期间在意大利米兰Luigi Sacco医院传染病科随访的所有成年PWH，评估2000年至2020年间确诊恶性肿瘤的PWH五年全因死亡率和癌症相关死亡率的时间趋势，并估算近期特定癌症的五年净生存率，与标准化后的意大利普通人群参考值进行描述性比较。研究共诊断476例恶性肿瘤，包括200例ADCs和276例NADCs。五年全因死亡率在各癌症类别中均随时间显著下降：ADCs从39.3%降至15.7%（调整后风险比[aHR] 0.39），病毒相关NADCs从56.4%降至31.1%（aHR 0.34），非病毒相关NADCs从58.8%降至44.3%（aHR 0.55）。癌症相关死亡率同样下降。在2008–2020年期间的净生存率分析中，PWH的肺癌五年净生存率为30%，肝癌为60%，肛门癌为83%，NHL为71%，KS为95%。与标准化普通人群估计值相比，PWH的NHL点估计值较低，肺癌大致相似，肝癌、肛门癌和KS数值较高。研究结论表明，过去二十年间PWH多种恶性肿瘤的预后显著改善，部分癌症与普通人群的历史生存差距可能正在缩小，但非病毒相关癌症（尤其是肺癌）的五年全因死亡率仍然较高，凸显了在预防、早期诊断和治疗方面进一步努力的必要性。
论文解读：HIV感染者癌症预后二十年变迁——米兰单中心队列研究
一、研究背景与目的
抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用已将HIV感染从致死性疾病转变为可长期管理的慢性疾病，艾滋病相关发病率和死亡率显著下降。随着PWH预期寿命的不断延长，恶性肿瘤已超越传统机会性感染，成为该人群发病和死亡的主要原因。历史上，PWH的癌症负担以艾滋病定义性癌症（ADCs）为主导，包括卡波西肉瘤（KS）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和浸润性宫颈癌，这些恶性肿瘤与严重免疫抑制及致癌病毒感染密切相关。然而近二十余年来，癌症流行病学格局发生了深刻转变：非艾滋病定义性癌症（NADCs）——包括肺癌、肝细胞癌（HCC）及人乳头瘤病毒相关肿瘤——在PWH恶性肿瘤中所占比例持续上升。这一转变可能由多重因素驱动，包括人群老龄化、生存期延长、持续性免疫激活、高吸烟率以及乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人乳头瘤病毒（HPV）等慢性病毒合并感染。
尽管HIV治疗取得重大进展，PWH的癌症结局仍令人担忧。除肛门癌外，多项研究报道PWH在癌症诊断后的死亡率高于普通人群。这种超额死亡可能反映多种相互作用因素，包括癌症诊断延迟、就诊时分期更晚、合并症负担、癌症定向治疗的可及性或耐受性差异，以及HIV相关残余免疫功能障碍。然而，将PWH癌症生存率与按HIV人群年龄和性别分布标准化的普通人群估计值进行比较的欧洲数据仍然有限。基于此，研究人员开展本研究，旨在评估2000年至2020年间意大利米兰确诊恶性肿瘤的PWH五年全因死亡率和癌症相关死亡率的时间趋势，并估算近期特定癌症的五年净生存率，与标准化意大利普通人群参考值进行描述性比较。
二、主要技术方法
本研究为单中心回顾性观察性队列研究，纳入2000年1月至2020年12月期间在意大利米兰Luigi Sacco医院传染病科随访的全部成年PWH。研究人员通过单一中心化电子健康记录数据库回顾性获取数据，临床记录、实验室结果（包括病毒学和免疫学参数）及诊断报告通过唯一患者标识符关联。生命状态通过区域医疗管理登记系统确认。恶性肿瘤仅纳入经组织病理学确诊的病例，肝细胞癌（HCC）除外，其非侵入性放射学诊断按临床指南亦可接受。主要结局为五年全因死亡率和癌症相关死亡率，次要结局为五年净生存率。全因死亡率采用Kaplan–Meier方法估计；癌症相关死亡率在竞争风险框架下采用累积发生函数估计，以非癌症相关死亡为竞争事件。Cox比例风险模型用于估计跨日历期的全因死亡率风险比（HRs）和调整后风险比（aHRs），协变量包括性别、年龄、HIV传播风险组、癌症诊断前HIV确诊不足一年、CD4最低值及HCV抗体阳性。净生存率在相对生存框架内采用Ederer II方法估计，预期死亡率来源于意大利国家统计局（ISTAT）米兰省普通人群生命表。普通人群参考估计值来源于意大利癌症登记协会（AIRTUM），并按HIV队列的年龄和性别分布进行直接标准化。
三、研究结果
3.1 研究人群特征与癌症类型
研究期间共4642例PWH中诊断出476例恶性肿瘤，包括200例ADCs和276例NADCs。2000–2007年间诊断121例ADCs、40例病毒相关NADCs和52例非病毒相关NADCs；2008–2020年间分别诊断79例ADCs、61例病毒相关NADCs和123例非病毒相关NADCs。基线特征随日历期和恶性肿瘤类别呈现差异：非病毒相关NADCs患者的中位诊断年龄从43岁（IQR 38–49）增至57岁（IQR 50–62）；各类别中位CD4细胞计数均随时间升高；HIV-RNA<50拷贝/mL的比例在各组中均显著增加，非病毒相关NADCs从46.5%升至84.5%。癌症诊断距HIV确诊不足一年的情况在ADCs中更为常见。HCV合并感染和吸烟史在各组中普遍存在。
3.2 五年全因死亡率和癌症相关死亡率
五年全因死亡率在各恶性肿瘤类别中均随时间显著下降。ADCs患者死亡率从39.3%（95% CI 31.3%–49.3%）降至15.7%（95% CI 9.4%–26.5%），对应aHR为0.39（95% CI 0.20–0.74；p=0.004）。病毒相关NADCs死亡率从56.4%（95% CI 42.8%–74.3%）降至31.1%（95% CI 21.2%–45.6%），aHR为0.34（95% CI 0.16–0.71；p=0.004）。非病毒相关NADCs死亡率从58.8%（95% CI 46.7%–74.0%）降至44.3%（95% CI 36.3%–54.1%），aHR为0.55（95% CI 0.32–0.94；p=0.029）。癌症相关死亡率同样下降：ADCs从33.1%降至13.1%，病毒相关NADCs从51.3%降至25.9%，非病毒相关NADCs从54.9%降至36.9%。
在个别恶性肿瘤分析中，趋势因癌症类型而异。NHL死亡率从59.1%降至34.6%（aHR 0.55，95% CI 0.26–1.18；p=0.124），调整后关联未达统计学显著性。KS死亡率从17.2%降至5.2%（aHR 0.67，95% CI 0.12–3.91；p=0.660）。肺癌死亡率虽从84.6%降至71.3%（aHR 0.52，95% CI 0.21–1.32；p=0.170），但仍居高不下。肛门癌死亡率从27.3%降至17.4%（aHR 0.60，95% CI 0.07–5.06；p=0.635）。肝癌降幅最大，全因死亡率从100.0%降至44.8%（95% CI 29.9%–67.1%），aHR为0.15（95% CI 0.05–0.43；p<0.001）。
3.3 净生存率
在限定于2008–2020年确诊的特定恶性肿瘤的次要分析中，PWH的五年净生存率为：肺癌30%（95% CI 16%–50%）、肝癌60%（95% CI 41%–78%）、肛门癌83%（95% CI 66%–100%）、NHL 71%（95% CI 55%–89%）、KS 95%（95% CI 87%–100%）。经直接标准化至HIV队列年龄和性别分布后，意大利普通人群对应估计值分别为24%、31%、70%、80%和84%。与标准化普通人群估计值相比，PWH的NHL点估计值较低，肺癌大致相似，肝癌、肛门癌和KS数值较高。这些比较为描述性，未进行正式统计学检验。
四、讨论与结论
本研究表明，2000–2007年至2008–2020年间，PWH癌症患者的五年死亡率大幅下降，ADCs和病毒相关NADCs的相对降幅最大，非病毒相关NADCs降幅较温和。ADCs死亡率的降低与过去二十年HIV治疗的重大改进一致，更好的病毒学抑制、免疫恢复和更早启动有效ART可能改善了KS和NHL等与严重免疫抑制密切相关的恶性肿瘤结局，但近期改善不应仅归因于ART，癌症诊断、血液学和肿瘤学治疗、支持性护理及多学科管理的进步亦可能有所贡献。病毒相关NADCs死亡率的下降可能反映HIV控制改善、病毒合并感染系统化管理及密切临床随访的综合效应，肝癌改善尤为显著，可能归因于慢性病毒性肝炎患者的肝脏监测早期诊断、HBV和HCV感染管理改进及HCC治疗进展。相比之下，非病毒相关NADCs的死亡率降幅较小，肺癌仍是该亚组的主要死亡驱动因素，其预后受年龄、累积吸烟暴露、合并症和诊断分期强烈影响。
在描述性比较中，PWH的肛门癌和肝癌净生存率点估计值数值上高于标准化普通人群参考值，肺癌大致相似，NHL较低。KS的较高点估计值相对于2005–2009年诊断的历史AIRTUM参考值，时间可比性受限。主要局限性包括缺乏癌症诊断分期信息、单中心回顾性设计、缺乏癌症定向治疗详细数据以及吸烟史信息缺失比例较高。总体而言，这些发现提示PWH多种恶性肿瘤的预后在过去二十年间显著改善，部分癌症与普通人群的历史生存差距可能正在缩小。然而，非病毒相关癌症（尤其是肺癌）的五年全因死亡率仍然较高，凸显了在预防、早期诊断和治疗方面进一步努力的迫切需要。这些令人鼓舞的趋势是否在更大规模和更多样化的队列中可重复，值得进一步研究。
