自然受孕与体外受精（IVF）受孕妊娠中子痫前期严重程度的比较：一项回顾性研究

《Hypertension in Pregnancy》：The severity of preeclampsia in naturally conceived versus IVF-conceived pregnancies: a retrospective study

　　

背景：使用体外受精（in vitro fertilization，IVF）受孕的妊娠会显著增加发生子痫前期的风险。一种可能的解释是，在体外培养的胚胎与自然受孕相比，其着床方式可能不同，从而可能影响胎盘发育并增加子痫前期的风险。临床上，子痫前期分为早发型和晚发型，以及重度和轻度。尽管一些研究提示IVF受孕妊娠中子痫前期的严重程度可能更为明显，但研究结果存在争议。在本项回顾性研究中，研究人员比较了自然受孕与IVF受孕妊娠之间子痫前期的严重程度。共纳入498例子痫前期病例，其中401例发生于自然受孕妊娠，97例发生于IVF受孕妊娠。IVF受孕组的分娩平均孕周为36周，显著早于自然受孕组（37周，p = 0.0002）。此外，IVF受孕组中有27例（28%）女性发生早发型子痫前期，与自然受孕组（78例，19%，p = 0.0732）相比无统计学差异。两组之间重度子痫前期的比例无显著差异（16% vs. 23%，p = 0.1667）。此外，在调整重要混杂因素（包括母亲年龄、BMI、产次和双胎妊娠）后，子痫前期发病时的孕周和早产发生率在两组之间无差异。总之，IVF受孕与发生子痫前期风险增加之间存在已知关联。该研究发现，一旦发生子痫前期，其严重程度在两种受孕方式之间并无差异。

研究背景与问题的提出

子痫前期是一种妊娠特发性疾病，以妊娠20周后血压升高为主要特征。其确切病因尚不明确，但胎盘来源的因素（包括胎盘缺氧、氧化应激、炎症以及母体全身性内皮功能障碍）参与其发病机制。此外，已明确若干母体子痫前期危险因素，包括高龄产妇、双胎妊娠、肥胖、慢性高血压、肾脏疾病和糖尿病，但单一危险因素或其组合均不具有较强的预测能力。已有研究显示，IVF受孕妊娠，尤其是经冻融胚胎移植的妊娠，可显著增加发生子痫前期的风险，估计增加幅度可达70%。因此，ISSHP指南将IVF受孕妊娠列为子痫前期的高危因素，而ACOG和NICE指南则未将其列入。IVF受孕与子痫前期关联的确切机制尚不清楚，一种解释是IVF受孕妊娠因涉及医学抑制生殖激素的"程序化周期"而不形成黄体；黄体产生孕酮和雌激素等多种激素，有助于维持妊娠并促进机体生理适应。子痫前期女性中性激素水平偏低已有充分报道，提示激素失衡与子痫前期严重程度之间可能存在联系。IVF受孕妊娠涉及更多外源性性激素，可能与女性发生重度子痫前期相关。样本量相对较小的研究曾报道蛋白尿、肝肾功能异常与IVF受孕妊娠之间的关联，但未观察到IVF受孕与自然受孕妊娠之间母体血压水平的关联。子痫前期在临床上分为早发型和晚发型；早发型子痫前期被认为是更严重的形式，可能与非计划早产相关，而早产可导致新生儿发病和死亡，并显著增加母亲及子代长期心血管疾病、慢性高血压等健康并发症的风险。若干研究提示IVF受孕妊娠中血压水平更高或发病更早可能更为明显，但这些发现存在争议。因此，研究人员开展本研究，全面探讨受孕方式（自然受孕与IVF受孕妊娠）与子痫前期严重程度之间的关联。

研究设计与结论

研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2022年1月至2023年12月于其医院诊断为子痫前期的498例女性，其中401例（80.5%）为自然受孕，97例（19.5%）为IVF受孕；所有IVF受孕妊娠均不涉及卵子捐赠，且所有子痫前期患者均无慢性高血压、糖尿病前期或其他自身免疫性疾病。研究结论为：IVF受孕与自然受孕妊娠之间，重度子痫前期、早发型子痫前期的发生率及血压水平均无差异；调整重要混杂因素后，子痫前期发病时孕周及早产发生率在两组间亦无差异。这些发现提示，一旦发生子痫前期，其严重程度在两种受孕方式之间并无不同。

主要技术方法

本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于该院2022年1月至2023年12月医院数据库中子痫前期患者的临床资料，收集母亲年龄、孕产次、子痫前期发病孕周、分娩孕周、发病时收缩压与舒张压、孕前体重与身高及出生体重等数据。BMI按WHO亚洲/印度女性分类标准划分。子痫前期、重度子痫前期、早发型与晚发型子痫前期、早产、胎儿生长受限（FGR）及妊娠期糖尿病（GDM）均依据ISSHP、ACOG及IADPSG指南定义。统计分析采用GraphPad Prism（version 10.1.2）进行t检验（Mann–Whitney非参数检验）或卡方检验，采用IBM SPSS（version 29）进行多因素回归分析，以p < 0.05为差异有统计学意义。

研究结果

Demographics of women diagnosed with preeclampsia（子痫前期女性的 demographics）：IVF受孕组平均母亲年龄为35岁，显著高于自然受孕组（32岁，p < 0.0001）；两组孕次及出生体重（排除双胎）无显著差异（p = 0.2177、p = 0.3891）；IVF受孕组产次显著更低（p < 0.0001）；IVF受孕组孕前平均BMI显著更低（24.39 vs 25.4 Kg/m²，p = 0.0214），肥胖女性比例显著更低（18% vs 29%，p = 0.0198）；在无既往活产的女性中比较孕前BMI，两组平均孕前BMI无统计学显著差异（24.44 ± 3.8 vs 25.27 ± 5.1 Kg/m²，p = 0.1462）。

Comparison of the severity of preeclampsia between IVF-conceived and naturally conceived pregnancies（IVF受孕与自然受孕妊娠子痫前期严重程度的比较）：未调整分析显示，两组收缩压与舒张压水平无显著差异（p = 0.3347、p = 0.1341）；重度子痫前期例数无显著差异（p = 0.1667）；早发型子痫前期比例无差异（p = 0.0732）；IVF受孕组子痫前期平均发病孕周显著更早（35⁺³ vs 36⁺³周，p < 0.0001）；平均分娩孕周显著更早（36⁺³ vs 37⁺³周，p = 0.0002）；子痫前期妊娠导致早产的比例显著更高（54% vs 32%，p < 0.0001）；合并GDM（32% vs 28%，p = 0.324）或胎儿FGR（22% vs 23%，p > 0.999）的比例无差异。多因素回归分析（调整母亲年龄、孕前BMI、产次和双胎妊娠）显示，IVF受孕与重度子痫前期发生（aOR = 0.93，95% CI，0.47–1.85，p = 0.842）及早产（aOR = 1.21，95% CI，0.65–2.25，p = 0.544）均无独立关联；多因素线性回归显示IVF受孕与子痫前期发病孕周无独立关联（β = ?5.8天，p = 0.054）。限定单胎妊娠的敏感性分析显示，重度子痫前期比例在两组间无显著差异（19% [11/58] vs 23% [92/387]，p = 0.418），子痫前期发病孕周亦无显著差异（p = 0.0775）。

讨论部分总结与结论翻译

讨论部分指出，研究结果显示IVF受孕与自然受孕妊娠之间血压水平、重度子痫前期及早发型子痫前期比例均无差异；调整母亲年龄、孕前BMI、产次和双胎妊娠后，子痫前期发病平均孕周及早产比例在两组间亦无显著差异。文献中IVF女性（尤其冻融胚胎移植者）子痫前期发生率较高已被充分记录，这被归因于冻融胚胎移植周期中黄体的缺失，可能损害妊娠早期的血管适应；有趣的是，采用有黄体的改良自然周期可显著降低子痫前期发生率。尽管IVF受孕与自然受孕妊娠的子痫前期危险因素（如母亲年龄）相似，但子痫前期严重程度与IVF受孕的关联在现有文献中仍存争议。部分研究发现IVF受孕妊娠中重度子痫前期发生率显著更高，但早发型子痫前期无差异；相反，近期一项研究报道当母亲年龄超过40岁时，IVF受孕与自然受孕妊娠的重度子痫前期发生率无差异；另一项近期研究报道自然受孕妊娠中早发型子痫前期和重度子痫前期发生率均高于IVF受孕妊娠；一例病例报告描述了一名无任何基础疾病的IVF受孕女性在妊娠20周前发生早发型子痫前期。早发型子痫前期主要与胎盘功能障碍相关，IVF受孕妊娠中黄体缺失可导致激素不足，可能损害胎盘发育和功能。此外，既往一项研究报道IVF受孕与自然受孕妊娠的早产发生率无差异，而其他研究报道IVF受孕妊娠较自然受孕妊娠显著增加早产风险。本研究中，未调整分析发现IVF受孕妊娠子痫前期发病显著更早且早产发生率更高，但调整母亲年龄、产次、孕前BMI和双胎妊娠后这些关联不再显著；限定单胎妊娠的敏感性分析进一步证实了该发现，因为双胎妊娠是子痫前期的危险因素。多因素回归分析还显示双胎妊娠与早产及子痫前期更早发病强相关，这与既往研究发现双胎妊娠与早产相关一致。综上，未调整时观察到的差异在很大程度上归因于双胎妊娠的差异，而非IVF受孕本身。近期第一孕期筛查试验的进展（包括母体特征及子宫动脉多普勒指标、胎盘生长因子、妊娠相关血浆蛋白-A等生物标志物）已大幅改善子痫前期的预测，早期识别包括IVF受孕妊娠在内的高危女性有助于实施低剂量阿司匹林等预防策略，但本研究无法获得第一孕期筛查数据进行分析。子痫前期诊断后使用降压药物对不良结局的潜在影响亦应考虑，降压药物的选择及治疗启动时机可能影响血压控制和后续临床管理，但当前数据集无法获得降压药物治疗信息。本研究的亮点与优势包括子痫前期女性样本量相对较大、纳入多因素分析和敏感性分析，以及调整了母亲年龄、孕前BMI、产次和双胎妊娠等重要混杂因素；本研究能够检验当女性发生该病时IVF受孕是否独立影响子痫前期严重程度，这是一个尚未回答的临床问题。研究局限性包括：第一，缺乏这些IVF受孕妊娠源于新鲜还是冻融胚胎移植的数据，限制了直接比较，新鲜与冻融胚胎移植可能导致不同的妊娠结局；第二，本研究为回顾性研究，部分混杂变量（如子痫前期发生后降压药物的使用）缺失，使用降压药物控制血压可能影响临床结局；未来纳入IVF治疗详细数据、降压药物使用及第一孕期筛查试验的前瞻性研究可进一步完善该发现。本研究包含若干重要临床信息：第一，一旦发生子痫前期，IVF受孕本身似乎并不加重疾病严重程度（以血压水平、发病孕周和早产发生率衡量），因此管理应遵循与自然受孕发生子痫前期女性相同的临床原则；第二，IVF受孕女性中观察到的不良结局增加可能归因于双胎妊娠频率更高。

结论翻译：本研究未发现IVF受孕与自然受孕妊娠之间重度子痫前期、早发型子痫前期的发生率及血压水平存在差异。此外，调整重要混杂因素后，子痫前期发病时孕周及早产发生率在两组间无差异。这些发现提示，一旦发生子痫前期，其严重程度在两种受孕方式之间并无不同。