白细胞介素-6抑制剂成功治疗难治性肌炎相关间质性肺疾病：四例病例系列研究

《Immunological Medicine》：Successful treatment of refractory myositis-associated interstitial lung disease with an interleukin-6 inhibitor: four-patient case series

　　

摘要 目的：肌炎相关间质性肺疾病（myositis-associated interstitial lung disease, ILD）是一种潜在致命的疾病，尽管采用糖皮质激素（glucocorticoids, GC）联合其他免疫抑制剂的联合治疗，仍存在治疗挑战。针对相关细胞因子（如白细胞介素（interleukin, IL）-6）的新型生物制剂治疗是必要的。研究人员回顾性分析了接受IL-6抑制剂托珠单抗（tocilizumab, TCZ）治疗的肌炎相关ILD患者，以评估TCZ的临床实用性。 方法：从本医疗中心2019年至2023年的记录中，确定了4例接受TCZ治疗的肌炎相关ILD患者。 结果：所有患者均为女性，年龄43–84岁。1例患者抗黑素瘤分化相关基因5（antimelanoma differentiation-associated gene 5, MDA5）抗体阳性，其余患者抗氨酰-tRNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthetase, ARS）抗体阳性。所有患者均符合类风湿关节炎的分类标准。初始GC剂量为泼尼松龙1 mg/kg/天（40–60 mg/天），除1例患者外，其余患者均接受了GC冲击治疗。TCZ治疗在初始治疗后6个月内启动。所有患者在TCZ治疗后均获得临床和影像学改善，实现了GC减量或停药。Warrick评分（半定量评估ILD的指标）从中位数14.5（中度）改善至4（轻度）。此外，未观察到复发或严重不良事件。 结论：TCZ是难治性肌炎相关ILD的潜在治疗选择。

难治性肌炎相关间质性肺疾病的治疗困境与托珠单抗的突破：一项四例病例系列研究解读

一、研究背景与目的

间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是皮肌炎（dermatomyositis, DM）和多发性肌炎（polymyositis, PM）患者死亡的主要原因。尤其值得注意的是，许多抗黑素瘤分化相关基因5（antimelanoma differentiation-associated gene 5, MDA5）抗体阳性患者，以及部分抗氨酰-tRNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthetase, ARS）抗体阳性患者，表现出快速进展且致命的病程。尽管糖皮质激素（glucocorticoids, GC）联合两种或以上免疫抑制剂的联合治疗已被报道有效，但在难治性病例中，仍需额外的血浆置换（plasma exchange, PE）或针对相关免疫细胞或细胞因子的新型生物制剂治疗。PE和利妥昔单抗（rituximab, RTX）——一种抗CD20抗体——也是治疗选择。近期研究报道了Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂如托法替布（tofacitinib, TOF）的疗效，TOF已成为治疗选择，尤其针对MDA5阳性病例，但仍存在担忧，包括高剂量GC下广泛细胞因子抑制所致的感染风险。

在快速进展性ILD（rapidly progressive ILD, RP-ILD）中，血清铁蛋白及白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-8和IL-10水平升高。在这些白细胞介素中，IL-6在ILD及其他肺部疾病的炎症和纤维化疾病过程中发挥关键作用。因此，IL-6受体（IL-6 receptor, IL-6R）拮抗剂托珠单抗（tocilizumab, TCZ）被认为对肌炎相关ILD有效。基于此，研究人员旨在回顾性检查在GC联合免疫抑制剂联合治疗失败后接受TCZ治疗的肌炎相关ILD病例，以评估TCZ的临床实用性。

二、研究设计与方法概述

研究人员从本医疗中心2019年至2023年的记录中，纳入了接受TCZ治疗的肌炎相关ILD患者。肌炎的诊断依据欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism, EULAR）和美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）关于成人和青少年特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies, IIM）的分类标准。研究回顾性审查了患者背景、临床特征、疾病活动度和治疗记录。RP-ILD定义为呼吸症状出现后数月内出现进行性呼吸困难、低氧血症及胸部X线或高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography, HRCT）显示间质性肺异常。治疗疗效通过HRCT表现改善、氧需求减少和GC剂量降低来评估。不良事件根据临床和实验室检查结果及住院状况确定。

研究中将“难治性病例”定义为启动高剂量GC治疗后，因持续疾病活动（如持续低氧血症和进行性CT表现）而无法在两周内减量的病例。GC减量按照本中心既定方案进行，“减量失败”定义为因持续或复发性疾病活动（以进行性放射学恶化为证据）而无法按方案减少GC剂量。基线及TCZ治疗后HRCT图像采用Warrick等人提出的半定量方法评估。抗MDA5抗体采用酶免疫分析检测，抗ARS抗体采用线免疫印迹分析检测，可识别11种不同抗原。

三、研究结果

3.1 患者基线特征

所有患者均为女性，中位年龄61.5岁。1例患者抗MDA5抗体阳性，其余患者ARS抗体阳性（抗EJ、抗PL-7和抗PL-12各1例）。所有患者均表现为持续性多关节炎和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）升高，因此可考虑重叠血清阴性类风湿关节炎以在日本保险覆盖下使用TCZ。由于患者全身状况较差，未进行肌肉活检。根据EULAR/ACR分类标准，3例患者被分类为可能IIM，1例被评为可疑IIM。在分类树中，抗MDA5患者被分类为无肌病性DM，其余患者被分类为PM。此外，所有患者均呈现超过三个不良预后因素：高铁蛋白血症、CRP升高、KL-6升高、六个肺野中超过三个存在磨玻璃影以及氧合不良。

3.2 治疗经过与TCZ应用

3例患者接受GC冲击治疗和0.8–1.0 mg/kg/天泼尼松龙（prednisolone, PSL）作为初始治疗，而患者4接受了两轮GC冲击治疗。所有患者均接受免疫抑制剂作为肌炎相关ILD的标准治疗。然而，所有患者均出现治疗抵抗，需要替代治疗。对于患者1–3，未添加额外免疫抑制剂，仅在TCZ给药前后进行剂量调整。患者4病情最严重，在增加吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）剂量的同时接受TCZ治疗。TCZ治疗因其快速的IL-6抑制作用及较少副作用而被选择。3例患者静脉注射TCZ，根据氧饱和度和血清CRP水平等临床和实验室检查结果调整给药间隔。患者4每2周接受静脉TCZ，该患者对GC冲击治疗及后续40 mg/天PSL均表现出难治性。该患者第二次GC冲击治疗与TCZ同时进行。TCZ联合第二次GC冲击治疗后，GC剂量在3个月内迅速减至PSL 2 mg/天，随后停用GC，这被认为主要归因于TCZ的疗效。肺功能改善至正常范围内（肺活量从48.5%提高至81.1%，肺一氧化碳弥散量从36%提高至68.6%）。

3.3 影像学与功能改善

所有患者在TCZ治疗后ILD严重程度和范围均有所改善。Warrick评分方面，4例患者TCZ治疗前中位评分为14.5，TCZ治疗后中位评分为4，表明从中度显著改善至轻度。尽管患者1的评分改善幅度较小，但在GC联合静脉注射环磷酰胺联合治疗下ILD仍进展，TCZ治疗后观察到临床和影像学改善，1年后PSL成功减量至2 mg/天。最终，所有患者在维持皮下TCZ治疗（联合或不联合低剂量GC和免疫抑制剂）下，临床和实验室异常均得到缓解。值得注意的是，观察期间（中位32个月；范围：19–66个月）未发生感染性不良事件。

四、讨论与结论

该研究报道了4例肌炎相关ILD患者接受抗IL-6R单克隆抗体TCZ治疗的有利临床结局。加用TCZ后，所有患者均表现出临床症状改善、Warrick评分变化支持的影像学改善，以及充分的GC减量或停药且无疾病复发。研究结果表明，无论临床亚型（DM或PM）或自身抗体谱（抗MDA5或多种ARS抗体）如何，TCZ对肌炎相关ILD均可能有效。

既往研究报道了TCZ治疗抗MDA5阳性DM伴难治性RP-ILD的疗效，但未详细报道TCZ的给药方法。近期研究提示血清IL-6水平与抗MDA5阳性DM伴难治性RP-ILD的预后相关，强调需要充分的TCZ剂量。在本研究中，TCZ剂量根据CRP水平和呼吸状态调整，遵循成人斯蒂尔病治疗建议，尤其在高炎症情况下。TCZ治疗期间，CRP水平轻微升高可能提示炎症恶化，充分的IL-6抑制对于达到足够治疗效果至关重要。缓解后，可考虑通过延长给药间隔或减少剂量（包括从静脉注射转为皮下注射）来逐步减量TCZ。

除1例抗MDA5抗体患者外，研究人员还治疗了3例抗ARS抗体（抗EJ、抗PL-7和抗PL-12）患者。部分ARS抗体阳性患者尽管接受GC和免疫抑制剂的强化治疗仍可能发生致命结局，近期报道提示TCZ对此类病例可能有益。因此，无论自身抗体谱如何，均应考虑对肌炎相关ILD患者使用TCZ。

除IL-6抑制剂外，JAK抑制剂（如TOF）、阿那白滞素（anakinra）、巴利昔单抗（basiliximab）以及PE联合RTX的疗效也已得到证实。在这些作用机制各异的药物中，TCZ已被批准用于多种免疫介导的炎症性疾病，其在老年患者中的安全性也已确立。本研究中未观察到感染并发症，部分原因在于TCZ启动后GC剂量的快速减量。

4例患者中有3例既往接受过环磷酰胺治疗，但疾病控制仍不理想，或按方案进行GC减量存在困难。尽管环磷酰胺是重症病例的既定治疗选择，但其临床效果可能需要时间才能显现。在重症或快速进展性ILD患者中，早期获得治疗反应对于按照既定减量方案实现GC剂量降低至关重要。TCZ靶向IL-6受体通路的独特作用机制，可能提供超越传统淋巴细胞导向免疫抑制的治疗途径。

该回顾性病例系列研究的局限性包括单中心日本患者数量较少，以及缺乏患者1–3的连续肺功能检查结果。研究结论指出，TCZ是抗MDA5或ARS抗体阳性肌炎相关ILD患者的一种有前景的治疗方法，但仍需大规模国际研究的进一步验证。