TRIM33在癌症中处于泛素信号传导和染色质调控的交汇点

《Cellular Signalling》：TRIM33 at the crossroads of ubiquitin signaling and chromatin regulation in cancer

　　

摘要

TRIM33（TIF1γ）是一种E3泛素连接酶，其特点是具有N端的RBCC基序和C端的PHD-BRD串联结构。它在细胞稳态、胚胎发育和免疫调节中起着关键作用。新的证据表明，它在人类癌症中具有多种且高度依赖于环境的功能。通过整合泛素信号传导和表观遗传调控，并调节TGF-β和Wnt/β-连环蛋白等关键通路，TRIM33主要作为肿瘤抑制因子发挥作用，尽管在某些特定分子环境中也会表现出致癌效应。在这篇综述中，我们系统地总结了TRIM33在肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境中的结构特征、分子机制以及环境依赖性作用。此外，我们还讨论了其上游调控网络，并评估了包括溴结构域抑制剂和靶向蛋白降解在内的新兴治疗策略。

引言

蛋白质稳态对于维持细胞完整性和生理功能至关重要。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是主要的细胞内蛋白质质量控制机制，负责降解几乎90%的细胞蛋白质，从而调节正常和异常蛋白质的更新[1]、[2]、[3]。泛素化是一种高度协调的翻译后修饰（PTM）过程，通过E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶的顺序催化级联反应来实现[4]、[5]。在这个级联反应中，E3连接酶通过将泛素转移到目标蛋白质的赖氨酸残基上来赋予底物特异性，形成不同的多泛素链，进而决定蛋白质的命运。例如，K48连接的泛素化通常使蛋白质被蛋白酶体降解，而K63连接的泛素化主要调节非蛋白水解过程，如信号转导、先天免疫和转录调节。鉴于其在控制蛋白质稳定性和信号传递准确性中的核心作用，E3泛素连接酶已成为肿瘤发生的重要调节因子，并成为癌症治疗的有吸引力的靶点[6]。

三部分基序（TRIM）家族构成了一个大的RING型E3泛素连接酶亚群，这些连接酶在进化上是保守的，并广泛参与多种生理和病理过程[7]。TRIM蛋白质在结构上具有一个保守的N端RBCC基序，该基序由一个RING指结构域、一个或两个B-box结构域和一个卷曲线圈区域组成[8]。这种模块化架构不仅赋予了E3泛素连接酶的活性，还促进了蛋白质-蛋白质相互作用和更高层次的复合体组装。通过这些功能，TRIM蛋白质广泛参与先天性和适应性免疫、转录调节、基因组稳定性维持、细胞分化和应激反应[9]、[10]。TRIM家族成员的失调与多种人类疾病密切相关，包括神经退行性疾病、病毒感染、发育异常和癌症[9]、[10]、[11]、[12]。

在TRIM蛋白质中，TRIM33（也称为转录中介因子1γ（TIF1γ）、RFG7、PTC7）因其多方面的生物学功能而受到越来越多的关注。除了经典的RBCC基序外，TRIM33的C端还具有串联的植物同源结构域（PHD）手指和溴结构域（BRD），使其不仅能够作为E3泛素连接酶发挥作用，还能够作为识别特定组蛋白修饰的染色质读取器。这种独特的结构使其处于泛素信号传导、表观遗传调控和转导控制的交汇点。从机制上看，TRIM33与转化生长因子-β（TGF-β）信号传导密切相关，这是调控上皮细胞塑性、组织重塑、免疫调节和肿瘤进展的关键通路[13]、[14]、[15]、[16]。新的证据表明，TRIM33在癌症中表现出高度依赖环境的功能。在几种恶性肿瘤中，包括非小细胞肺癌、乳腺癌和胶质瘤中，TRIM33常常下调并主要作为肿瘤抑制因子。相反，最近的研究表明，在某些特定情况下（如胰腺癌和宫颈癌），TRIM33也可能促进肿瘤进展[17]、[18]、[19]、[20]。这些矛盾的观察结果突显了TRIM33介导的信号传导的复杂性，并强调了其在癌症生物学中作为机制调节因子和潜在治疗靶点的重要性。

在这篇综述中，我们系统地总结了TRIM33的结构特征和生物学功能，特别强调了其分子机制、在主要信号通路中的参与情况以及在不同肿瘤类型中的环境依赖性作用。进一步讨论了TRIM33在肿瘤免疫和肿瘤微环境（TME）重塑中的新作用，评估了其在癌症治疗中的潜力，并概述了当前TRIM33靶向研究的挑战和未来展望。

章节摘录

TRIM蛋白家族和TRIM33

TRIM蛋白家族在人类中包含80多个成员，其特征是具有典型的N端RBCC基序[21]。RING结构域通常介导E3泛素连接酶的活性，而卷曲线圈区域则有助于同源或异源寡聚化（图1A）。相比之下，高度多样化的C端结构域决定了底物特异性和功能多样性，从而使TRIM蛋白质能够调节广泛的生物学过程[21]。

TRIM33和TGF-β信号通路

如图2所示，TRIM33已成为转化生长因子-β（TGF-β）超家族信号网络的关键调节因子，该网络包括TGF-β、骨形态发生蛋白（BMPs）、激活素和结节配体。作为控制胚胎发育、组织稳态、谱系分化和肿瘤进展的核心通路，TGF-β信号传导不仅受受体介导的SMAD激活的调控，还受到协调的翻译后和染色质相关机制的调控

TRIM33作为肿瘤抑制因子

TRIM33越来越被认为是一种环境依赖性的肿瘤抑制因子，它调节泛素介导的蛋白质稳定性、转录程序和染色质相关信号传导（图3）。它与TGF-β/SMAD信号传导的机制联系首次由Dupont等人于2005年描述，他们鉴定出Ectodermin/TRIM33是一种针对SMAD4的E3泛素连接酶，参与早期胚胎发育和细胞增殖，通过调节SMAD依赖的转录反应[32]。

TRIM33和肿瘤免疫微环境重塑

除了在恶性细胞中的作用外，TRIM33还被认为是免疫细胞分化和炎症转录的重要调节因子（图5）。现有证据表明，TRIM33在髓系细胞中起着重要作用，它支持巨噬细胞的发育并参与炎症反应的转录调控。ChIP-seq分析显示，TRIM33在未成熟和成熟的髓系细胞中占据不同的基因组区域

在人类癌症中靶向TRIM33

鉴于TRIM33在人类癌症中的环境依赖性失调，它越来越被视为潜在的治疗脆弱性和生物标志物[47]。与传统的可药物抑制的致癌激酶不同，TRIM33缺乏适合传统小分子抑制的明确催化口袋，选择性阻断其RING型E3泛素连接酶活性在技术上仍然具有挑战性。因此，当前的治疗策略正在转向

结论和展望

TRIM33已成为肿瘤发生中的关键环境依赖性调节因子，其致癌和肿瘤抑制功能受到肿瘤微环境线索的影响，包括乳酸积累、O-GlcNAcylation和DNA损伤，以及与ncRNA（例如miR-7-5p、miR-629和circPTK2）的竞争性相互作用。作为肿瘤抑制因子，TRIM33通过其E3泛素连接酶活性促进关键致癌蛋白质的降解。例如，TRIM33介导泛素化

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不适用。

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不适用。本文是一篇叙述性综述，未涉及人类参与者、人类数据、人类组织或动物。

资助

这项工作部分得到了河南省高等教育机构的重点科学研究项目计划（27ZX014 至T.H.），河南省科学技术重点项目（262102310084 至Y.W，262102310439 至H.B.），河南省国家级大学生创新与创业培训计划（202510472013），国家自然科学基金（82504073 至H.B.），国际合作项目的支持

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