慢性阻塞性肺疾病与术后谵妄的关联：系统评价与Meta分析

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：The Association Between Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Postoperative Delirium: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景 术后谵妄（POD）是外科手术后常见且严重的并发症，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）等高危患者中尤为突出。COPD与POD发生之间的关系尚不明确，现有研究结果不一致。本Meta分析旨在评估外科手术患者中COPD与术后谵妄之间的关联。方法 对PubMed、MEDLINE、Web of Science、Embase、Cochrane Library等多个数据库及其他灰色资源进行了全面的文献检索。纳入评估COPD患者POD发生率的观察性研究和随机对照试验。提取研究设计、参与者人口学特征、手术背景及POD评估等数据。同时评估固定效应模型和随机效应模型，模型选择依据统计异质性和研究特征确定。进行亚组分析以探讨异质性来源。结果 共纳入26项研究，涉及43,051例患者。未调整分析和调整分析均显示COPD与POD风险增加之间存在显著关联。调整分析中合并比值比（OR）为2.08（95% CI：1.60–2.71，P < 0.001；I² = 67.2%）。在调整亚组分析中，该关联在非心脏手术中仍具有统计学显著性，但在心脏手术中未达到统计学显著性；然而，亚组间差异无统计学意义（交互作用P = 0.139）。地理区域差异被确定为潜在效应修饰因素，亚洲地区开展的研究显示出更强的关联。结论 现有证据提示COPD与外科手术患者POD风险升高存在关联，包括报告多变量调整估计值的研究。然而，以观察性证据为主及研究间异质性要求谨慎解读，尚不能确立因果关系。这些发现强调了针对COPD患者制定个体化围手术期管理策略的潜在重要性，但其降低POD风险的有效性尚需进一步研究。需要进一步精心设计的前瞻性研究来证实这些发现并探索潜在机制。然而，COPD严重程度数据不足，无法评估该关联是否随GOLD分期而变化。

引言部分总结了术后谵妄（POD）的定义、临床特征及流行病学负担，指出POD发生率约为10%–40%，其中30%–40%被认为可预防，且与住院时间延长、护理费用增加、死亡率升高及长期认知功能障碍等不良结局相关。同时阐述了慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为POD潜在危险因素的病理生理基础，包括慢性低氧血症导致脑灌注不足及海马、丘脑等认知相关脑区损伤，以及全身炎症状态通过血脑屏障破坏神经递质平衡，加之手术创伤所致炎症应激进一步降低脑功能储备。文章指出既往研究结果不一致可能与谵妄评估方法、手术类型及患者特征差异有关，且已有系统评价多将COPD作为特定手术人群的多个潜在危险因素之一进行探讨，缺乏跨手术背景专门合成COPD与POD关联的研究，因此有必要开展本Meta分析。

方法部分遵循PRISMA和AMSTAR标准，并在PROSPERO注册（ID：CRD420261295737）。检索数据库包括PubMed、Embase（via Ovid）、Web of Science、Medline和Cochrane Library，检索时间自建库至2025年9月6日，同时检索灰色文献，无发表日期或语言限制。纳入标准依据PICOS框架制定：年龄≥18岁、在全身或区域麻醉下接受手术且入院时诊断为COPD的成人患者；暴露为合并COPD的手术患者；对照为未合并COPD的手术患者；结局为报告COPD状态相关POD且数据足以获取效应估计值及95%置信区间；研究设计为观察性研究（队列、病例对照或横断面）及可获取的随机对照试验（RCT）。排除标准包括非原始研究、非英文文献、数据不足、仅描述POD而未进行相关性分析、仅报告阴性结果而无统计学指标、重复发表及急性加重期COPD（AECOPD）患者研究。数据提取涵盖文献学信息、研究方法、人口学特征、手术背景、POD相关参数及关联指标，优先提取多变量调整模型数据。采用Cochrane工具评估RCT偏倚风险，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估观察性研究质量。统计分析使用R（version 4.4.3）和RStudio软件，对未调整和调整数据集分别应用固定效应和随机效应模型，未调整分析异质性较低（I² = 15.6%）故强调固定效应估计，调整分析异质性较高（I² = 67.2%）故强调随机效应估计。采用Q统计量和I²统计量评估异质性，进行亚组分析和Meta回归探讨年龄、样本量、男性比例、地理区域、手术类型、麻醉方式及研究设计等变量的修饰效应，采用GRADE方法评价证据确定性。

结果部分显示，初检共识别2260项研究，经去重及排除后最终纳入26项研究。纳入研究发表于2007年至2025年，来自欧洲、亚洲和北美，单研究样本量83至10,390例，平均年龄56至84岁，女性比例5%至77%。研究设计包括1项病例对照研究、24项队列研究（8项前瞻性、16项回顾性）和1项RCT；8项研究聚焦心脏手术，18项涉及非心脏手术，共纳入43,051例患者。POD评估时间和方法各异，认知测量时间范围为术后1至30天。26项研究中12项提供可提取的多变量调整关联估计值，其余14项提供未调整估计值。未调整分析（14项研究）显示COPD与POD显著关联（固定效应OR：1.76，95% CI：1.47–2.11；P < 0.001），异质性低（I² = 15.6%），随机效应分析结果相似（OR = 1.84，95% CI：1.47–2.30）。调整分析（12项研究）同样显示显著总体关联（固定效应OR：1.72，95% CI：1.52–1.95；P < 0.001），但异质性显著（I² = 67.2%），随机效应估计值为OR = 2.08（95% CI：1.60–2.71；P < 0.001）。偏倚风险评估显示24项队列研究均为高质量，1项病例对照研究亦为高质量；唯一RCT在随机序列生成、分配隐藏及结局评估者盲法方面存在潜在偏倚风险。发表偏倚评估中，未调整数据漏斗图基本对称，Egger检验（P = 0.091）和Begg检验（P = 0.381）均无显著性，剪补法调整后合并OR为1.80（95% CI：1.41–2.30；I² = 23.3%）；调整数据漏斗图不对称，Egger检验显著（P = 0.03），Begg检验无显著性（P = 0.064），剪补法填补3项假设缺失研究后调整估计值为OR = 1.85（95% CI：1.41–2.71；I² = 68.3%），关联方向和统计学显著性维持不变。

亚组分析、Meta回归与敏感性分析部分显示，调整数据随机效应亚组分析中，绝大多数预设亚组（研究设计、样本量、麻醉类型、平均年龄、男性比例）合并OR均具有强统计学显著性（均P < 0.001），亚组间差异无统计学意义；例外为心脏手术亚组关联未达显著性（OR = 1.47，95% CI：0.86–2.51，P = 0.155），地理区域亚组间差异显著（交互作用P = 0.026），亚洲研究合并效应（OR = 2.60，95% CI：1.88–3.61，P < 0.001）显著高于非亚洲地区（OR = 1.56，95% CI：1.15–2.12，P = 0.005），提示区域为潜在效应修饰因素。未调整数据固定效应亚组分析中，几乎所有亚组关联均具统计学显著性（均P ≤ 0.011），仅亚洲区域亚组在随机效应模型下呈非显著趋势（P = 0.081），固定效应模型下显著（P = 0.005），各亚组间交互作用均无显著性（均P > 0.05）。Meta回归分析中，未调整模型7个协变量均未能独立显著解释效应量方差（均P > 0.05）；调整模型中地理区域呈显著效应修饰趋势（P = 0.079），可解释约48.5%的研究间异质性。留一法敏感性分析证实主要发现稳健。额外探索性敏感性分析显示，未调整合成中排除Elsamadicy（2018）和Fraccalini（2024）后合并OR为1.80（95% CI：1.49–2.18；I² = 25.6%；12项研究），调整合成中排除Szylińska-1（2020）和Zhao（2023）后合并OR为2.40（95% CI：1.85–3.12；I² = 39.2%；10项研究），关联方向均未改变。GRADE框架评估证据确定性为中至高等。

讨论部分的主要发现指出，在26项涉及43,051例手术患者、谵妄评估于术后1至30天进行的研究中，COPD始终与POD风险升高相关，未调整和调整分析中合并估计值均具显著性。调整数据集中观察到显著研究间异质性，随机效应模型合并OR为2.08（95% CI：1.60–2.71）。值得注意的是，调整心脏手术亚组关联未达统计学显著性（OR = 1.47，95% CI：0.86–2.51，P = 0.155），亚组间交互作用无统计学意义（P = 0.139），该发现需谨慎解读，因在高基线谵妄风险人群中关联可能被减弱，亚组非显著结果不必然提示无关联。与既往研究比较，本研究发现与既往观察性文献一致，即呼吸系统疾病是术后谵妄的重要患者相关危险因素；与既往将COPD作为特定手术人群多个潜在危险因素之一的系统评价不同，本研究专门聚焦跨手术背景的COPD–POD关联，分别合成未调整和多变量调整估计值并探讨异质性来源，调整后关联持续存在提示COPD并非仅是高龄或合并症负担的替代指标，而可能通过COPD特异性生理及治疗相关因素贡献额外风险。不同样本量研究中均观察到COPD与POD风险升高相关，大样本研究报告OR约1.6–1.8，小样本研究报告OR较高（2.4–3.2），但亚组差异未达统计学显著性。按麻醉类型分层显示，与全身麻醉相比，其他麻醉形式（如区域麻醉）COPD组POD发生OR较高，尽管亚组差异未达统计学显著性。不同平均年龄亚组间无显著差异，提示COPD患者POD相对风险在较年轻手术患者中持续存在，并未因高龄这一已知危险因素而减弱；性别构成亦未改变该关联，提示COPD对谵妄风险的影响独立于性别。调整分析中，心脏手术亚组COPD与POD关联未达统计学显著性，可能解释包括围手术期护理路径、患者特征、通气策略及混杂因素调整差异，但亚组间差异无统计学意义（交互作用P = 0.139），相关解释未经纳入研究直接检验，应视为假设而非既定机制。地理区域被确定为POD潜在效应修饰因素，亚洲研究合并效应量显著高于非亚洲地区，Meta回归提示区域差异可解释相当部分研究间异质性，可能源于合并症、种族差异、诊断延迟、围手术期肺功能优化不足及诊断实践差异等；亚洲COPD诊断率普遍较低且确诊常显著延迟，围手术期COPD患者更可能处于中重度阶段伴不可逆肺功能障碍，而经早期诊断和治疗的非亚洲患者多处于轻中度阶段，加之围手术期缺乏有效肺功能优化干预，进一步加剧POD风险。此外，亚洲人群慢性合并症负担较重，不同种族群体脑血管和大血管病理可能存在显著差异，这些病理差异可导致血流动力学不稳定，增加微栓子和血压波动风险。

潜在机制部分阐述了COPD可能通过“脆弱脑–围手术期打击”多层面通路显著降低术后谵妄阈值。在“脆弱脑”层面，COPD已从单纯的肺部疾病重新定义为涉及中枢神经系统的“认知–肺部疾病”，COPD患者常表现出注意力、执行功能和记忆等多维认知损害以及额叶和白质结构异常，这些损害与长期低氧血症、间歇性低氧-复氧、高碳酸血症及吸烟相关微血管病变密切相关；长期脑灌注不足和微结构损伤一方面降低认知储备使患者对急性应激耐受性下降，另一方面提示血脑屏障和神经血管单元可能处于亚稳定状态，围手术期易发生功能失代偿。临床影像学证据进一步支持COPD患者存在脑血管异常，鹿特丹研究中COPD患者脑微出血患病率高于肺功能正常者（OR = 1.70，95% CI：1.15–2.47）。吸烟相关血管病变可能是导致COPD患者脑脆弱性的额外通路。从“围手术期打击”角度整合现有数据发现，气体交换障碍、全身炎症反应及血流动力学/药物相关因素是COPD相关谵妄的核心通路。低氧血症和高碳酸血症是ICU和围手术期研究中的常见信号：在老年COPD呼吸衰竭接受机械通气的前瞻性队列中，较低动脉血氧分压（PaO₂）是ICU谵妄的独立危险因素；在广泛ICU人群中，PaO₂/FiO₂与谵妄发生率呈负相关。基于MIMIC IV数据的心脏手术预测模型显示，动脉血二氧化碳分压（PCO₂）与COPD一同进入最终列线图，成为术后谵妄独立预测因子之一，提示COPD患者在慢性缺氧/高碳酸血症背景下，围手术期暴露于PaO₂和PaCO₂短暂但剧烈波动时更易发生急性谵妄。从脑血管角度看，高碳酸血症通常诱导脑血管扩张并增加脑血流量，但也改变脑灌注压与脑自动调节之间的关系，围手术期PaCO₂波动可能影响脑血管调节，尤其在伴低氧血症或血流动力学不稳定时。心脏合并症可能是COPD患者POD易感性的另一潜在贡献因素，冠心病、心力衰竭和心房颤动常与COPD共存，这些疾病可能降低心血管储备、损害脑氧输送或增加对围手术期血流动力学波动的脆弱性。COPD患者长期处于氧化应激状态，被认为触发慢性全身炎症级联反应，促进内皮功能障碍、损害一氧化氮信号、破坏血管张力和修复机制，并加速端粒缩短、DNA损伤反应激活和细胞衰老；当面对手术创伤、术后感染或严重应激诱导的炎症风暴时，血脑屏障通透性可能增加，脑炎症介质爆发性释放，导致神经网络短期失调并表现为谵妄。此外，COPD患者常暴露于苯二氮?类和抗胆碱能支气管扩张剂，可能导致胆碱能和GABA能系统功能下调或重塑，围手术期镇静/镇痛药和抗胆碱能药物的使用可能进一步破坏觉醒-注意力网络平衡，从而增加谵妄可能性。

临床意义与未来方向部分指出，这些发现强调了将COPD纳入术前谵妄风险分层并为高危患者制定个体化预防策略的重要性。关键干预措施包括术前优化肺功能（如提供戒烟支持、优化支气管扩张剂治疗、治疗呼吸道感染）、确保术中及术后充分氧合和通气、在高碳酸血症存在时避免过度氧疗、尽可能减少可能诱发谵妄的药物使用；此外，实施多组分谵妄预防策略（包括定向力维护、睡眠改善、早期活动、视听觉支持及充足水化）以及加强术后认知监测，对COPD患者尤其老年人和接受高风险手术者尤为有益，但这些措施降低COPD患者POD风险的有效性尚需进一步研究。优势与局限性部分指出，本综述优势包括跨多个数据库的广泛检索策略、纳入灰色文献、分别合成未调整和调整估计值以及广泛的稳健性检验（亚组、Meta回归和敏感性分析）及证据确定性评价。局限性包括：排除非英文文献可能引入语言偏倚并遗漏相关证据；多数纳入研究为观察性研究，存在残余混杂可能；26项研究中14项（53.8%）仅提供未调整估计值，限制了控制潜在混杂因素的能力；COPD定义和确定方法异质，许多研究缺乏疾病分期、长期氧疗、急性加重史或围手术期血气参数等详细信息，无法进行剂量-反应分析；谵妄确定和诊断标准各异，包括标准化床旁工具、基于DSM的评估、临床记录和数据库衍生结局，可能引入结局错分并导致研究间异质性；调整分析中观察到漏斗图不对称提示可能存在发表偏倚，预测区间提示未来研究效应量的不确定性。结论部分指出，现有证据提示COPD与术后谵妄风险升高相关，但以观察性研究为主及研究间异质性要求谨慎解读；需要精心设计的前瞻性研究，采用标准化谵妄评估、详细描述COPD严重程度（包括GOLD分期）和围手术期呼吸生理，并严格控混杂，以明确COPD严重程度是否与POD风险相关，并为这一脆弱人群确定最有效的预防策略。