基于 ESM2 深度学习的蛋白质氨基酸替换频率、位置及类型预测研究

《Molecular Biology and Evolution》：Learning Constraints in Protein Evolution beyond Known Substitution Frequencies

摘要

在蛋白质序列的进化过程中，氨基酸替换遵循一些普遍的模式，这些模式已经得到了很好的研究，例如由残基的物理化学性质或序列中特定位置所引发的替换。虽然这些非随机变化已被用于实际应用，如模拟蛋白质进化或评估蛋白质比对结果，但它们过于笼统，无法精确预测单个蛋白质序列的进化过程。为了研究蛋白质序列是否包含超出传统替换统计和进化保守性所捕捉到的关于其后续进化的信息，我们基于进化尺度建模（ESM2）编码器训练了深度学习模型，以预测祖先序列中氨基酸替换的频率、位置和类型，并将其性能与更简单且易于解释的启发式方法进行了比较。

我们的结果显示，深度学习和使用外群序列中的进化信息在预测氨基酸替换频率方面表现相当出色。这表明蛋白质序列本身并不包含能够显著提高预测准确性的额外信息。相反，深度学习模型在预测替换位置方面的表现优于基于统计的基准方法。在预测替换类型方面，深度学习模型的准确率也显著高于基准方法，总体准确率超过37%。我们观察到，快速进化的序列更难以预测，并且替换倾向于发生在化学性质相似的氨基酸之间。有趣的是，大部分预测信息都集中在16个残基的局部序列上下文中。这些发现表明，蛋白质进化过程中氨基酸替换的类型在一定程度上受到某些可预测规则的支配，而这些规则需要通过更精确的建模来揭示，以便仅基于序列上下文就能描述进化轨迹。