《Journal of Dermatological Treatment》：Treatment patterns and clinical burden in adults and children with plaque psoriasis: a real-world survey
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目的：本研究旨在了解银屑病成人与儿童患者在疾病与治疗方面的差异，并识别优化诊疗的契机。方法：数据来源于Adelphi真实世界银屑病疾病特定项目（DSP）?，这是一项针对医师及其儿童（4~17岁）和成人（≥18岁）银屑病患者的横断面调查，采集地点为美国，时间范围
目的：本研究旨在了解银屑病成人与儿童患者在疾病与治疗方面的差异，并识别优化诊疗的契机。方法：数据来源于Adelphi真实世界银屑病疾病特定项目（DSP）?，这是一项针对医师及其儿童（4~17岁）和成人（≥18岁）银屑病患者的横断面调查，采集地点为美国，时间范围为2018年8月至2020年4月。结果：总体而言，153名医师报告了690例儿童和626例成人患者的数据。医师报告，与成人相比，更多儿童患者处于缓解期（p<0.001），且平均受累体表面积更低（p<0.001）。医师评定成人患者的整体疾病严重程度高于儿童患者（p<0.001）。儿童与成人患者的治疗模式存在显著差异（所有p<0.001），在整个治疗史中，外用药物/光疗在儿童患者中更常用，而传统系统治疗和生物制剂在成人患者中更常用。结论：总体而言，儿童患者的疾病严重程度显著低于成人，但中/重度儿童患者接受的系统治疗少于中/重度成人队列。鉴于调查开展以来已有新型生物制剂获批用于儿童人群，仍需进一步研究以了解生物制剂在儿童人群中的使用情况及有效性。
银屑病（PsO）是一种慢性炎症性疾病，约影响1%的儿童和3.2%的美国成人。约33~40%的患者起病于儿童期或青春期，斑块状银屑病为主要表型，占80~90%。该病以红斑鳞屑性斑块慢性复发缓解为特征，相关共病包括银屑病关节炎、克罗恩病、精神障碍、肥胖、糖尿病和高血压等，可导致慢性炎症和组织损伤进展，最终引起功能丧失。美国治疗指南通常以受累体表面积百分比（%BSA）界定疾病活动度严重程度：轻度为<3% BSA，中度为3~10% BSA，重度为>10%，多数患者（70~75%）初诊时为轻至中度疾病。银屑病对儿童和成人患者的健康相关生活质量（HRQoL）在躯体、心理社会和精神功能方面均产生深刻负面影响，通常更严重的银屑病与更差的生活质量相关，%BSA受累减少≥90%及使用系统治疗与HRQoL改善最大相关。可用治疗包括外用治疗、光疗和系统治疗，治疗方案根据个体需求制定。外用药物如糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂通常用于轻度患者，而口服和静脉系统治疗包括非生物制剂（如甲氨蝶呤、环孢素、阿维A）和生物制剂是中重度患者的关键疗法。直到十年前，由于缺乏获批用于该人群的生物制剂、外用和系统治疗，中重度儿童银屑病的治疗仍是一大挑战。随着依那西普、乌司奴单抗、阿达木单抗、苏金单抗和依奇珠单抗等生物制剂现已获批用于儿童患者，治疗格局正在演变，生物制剂日益被考虑与其他一线系统药物一起用于难治性疾病。然而，生物制剂治疗儿童患者的真实世界证据目前有限。此外，比较儿童与成人银屑病疾病负担和治疗使用的真实世界数据有限。鉴于不断演变的治疗格局，本研究旨在描述和比较儿童与成人银屑病患者的临床特征和治疗模式，了解这些人群的疾病和治疗差异可能有助于识别优化诊疗的潜在机会。
研究人员开展了什么研究：本研究数据来源于Adelphi银屑病疾病特定项目（DSP）?，这是一项独立的横断面调查，回顾性收集医师及其就诊的儿童（4~17岁）和成人（≥18岁）银屑病患者数据。儿童队列数据于2019年12月至2020年4月在美国采集，成人队列数据于2018年8月至11月采集。DSP方法学此前已有描述、经验证并证明具有代表性和时间一致性。纳入标准为在美国积极参与银屑病患者管理、典型月份接诊10例及以上银屑病患者的皮肤科医师、儿科医师和初级保健医师。医师被要求连续纳入最多10例确诊银屑病、因常规诊疗就诊的儿童和/或成人患者完成调查。皮肤科医师提供儿童和成人患者数据，儿科医师和初级保健医师仅提供儿童患者数据。医师结合现有患者临床记录、自身判断和诊断/解读技能以及就诊期间收集的信息完成调查。患者人群包括所有表型和严重程度的儿童和成人银屑病患者。银屑病严重程度按国家银屑病基金会和美国皮肤病学会指南分类为轻度（<3% BSA）、中度（3~10% BSA）或重度（>10% BSA）。医师还根据其诊断判断、对患者病史的了解和数据收集时可获得的数据，判断患者是否处于缓解期（是/否）。医师调查包含患者人口学特征（如年龄、Charlson共病指数、诊断后时间）、临床特征（如缓解状态、BSA和严重程度、医师整体评估[PGA]评分）和治疗（如每线治疗数量、持续时间、外用治疗/光疗/糖皮质激素/生物制剂使用）的详细问题。医师提供患者诊断时、治疗开始时（基线）和数据收集时三个时间点的%BSA。统计方法：连续变量以均值（标准差[SD]）和中位数（四分位距[IQR]，即四分位数1和3值）表示，分类变量计算频率和百分比。儿童与成人患者、总人群及轻、中、重度疾病人群之间进行比较，使用适合所收集数据的统计分析方法，p值小于0.05视为具有统计学意义。评估每线治疗层级时使用以下定义：仅外用治疗/光疗——无其他治疗；传统系统治疗（无生物制剂治疗）——伴或不伴外用治疗，传统系统治疗包括甲氨蝶呤、阿维A、富马酸酯或环孢素；生物制剂治疗——伴或不伴任何其他治疗；其他——接受非甾体抗炎药、镇痛药、阿普司特、COX-2抑制剂、系统糖皮质激素而无其他治疗的患者。对于诊断为中重度疾病的患者，采用Kaplan-Meier生存曲线估计儿童和成人人群至首次生物制剂治疗的时间，并使用对数秩检验进行统计学检验。缺失数据未进行插补，因此任何分析的患者数量可能不同。由于缺失数据导致患者数量与组总人群不同时，报告患者数量。分析使用STATA?第18版（StataCorp LP，College Station，USA）生成。研究获得西方机构审查委员会伦理豁免（方案编号AG-8167和AG-8406）。所有数据按照国家市场研究指南和隐私法规收集，遵循1964年赫尔辛基宣言及其后续修订版的原则。患者通过复选框提供知情同意。数据收集方式确保患者和医师无法被直接识别。所有受访者被分配参与者编号以进行匿名数据收集。参与DSP的医师按公平市场研究费率获得报酬。
研究结果：总体而言，153名医师报告了1,316例银屑病患者数据（690例儿童和626例成人患者）。
患者人口学和临床特征：数据收集时，儿童患者平均（SD）年龄为12.3（3.4）岁，成人为45.2（15.7）岁，男性分别占48.3%和51.0%。儿童患者诊断后中位（IQR）时间为1.3（0.5，2.4）年，成人为2.7（1.0，6.7）年。医师评定的严重程度在队列间存在显著差异（p<0.001），76.7%的儿童患者被评为轻度、20.9%为中度、2.5%为重度，成人分别为58.8%、38.0%和3.2%。数据收集时儿童患者平均（SD）%BSA显著低于成人（5.2%[7.3%]对8.5%[12.4%]；p<0.001）。数据收集时，医师评估39.7%的儿童患者处于缓解期，成人患者为26.4%（p<0.001）。PGA评分在儿童与成人患者间也存在显著差异（p<0.001），45.5%的儿童患者评分为清除/几乎清除，成人仅为29.6%，3.6%的儿童患者评为重度（评分4或5），成人为6.7%。诊断时，医师评定的严重程度在队列间存在显著差异（p<0.001），27.4%的儿童患者被评为轻度、58.4%为中度、14.2%为重度，成人分别为17.1%、54.3%和28.6%。儿童患者平均%BSA低于成人（12.3%[13.1%]对17.6%[15.3%]；p<0.001）。数据收集时，多种银屑病症状在儿童与成人间存在显著差异（p<0.05）。在最常见的症状中，更大比例的儿童患者经历瘙痒（p=0.001）和灼烧感（p=0.019），更大比例的成人患者经历鳞屑/脱屑（p=0.045）和红色炎症皮肤（p<0.001）。儿童患者共病显著少于成人患者（p<0.001）。在最常见的共病中，更大比例的儿童患者患有哮喘（p<0.001），更大比例的成人患者患有高血压（p<0.001）和血脂异常（p<0.001）。
治疗史：总体而言，每线治疗（一线、二线和三线）在儿童与成人患者间存在显著差异（所有p<0.001）。一线治疗时，91.7%的儿童患者接受外用治疗/光疗，成人为75.9%；5.5%的儿童患者接受生物制剂，成人为14.7%。二线治疗时，74.3%的儿童和31.9%的成人患者接受外用治疗/光疗，16.2%的儿童对51.2%的成人接受生物制剂。三线治疗时，54.0%的儿童患者接受外用治疗/光疗，成人为18.8%；44.0%的儿童患者接受生物制剂，成人为68.4%。按诊断时疾病严重程度分层评估各线治疗时，诊断为轻度银屑病的患者在儿童与成人队列间治疗无显著差异。诊断为中度银屑病的患者，一线、二线（均p<0.001）和三线（p=0.002）治疗在成人与儿童患者间存在显著差异。一线治疗时，93.5%的儿童患者接受外用治疗/光疗，成人为74.6%；二线治疗时76.4%的儿童患者接受外用治疗/光疗，成人为30.9%；三线治疗时分别为58.6%和20.0%。诊断为中度银屑病的患者中，一线生物制剂使用在儿童（3.9%）和成人（13.7%）中均相对较低，但二线（儿童14.2%对成人48.8%）和三线（儿童37.9%对成人70.0%）增加。诊断为重度银屑病的患者，仅二线治疗在儿童与成人患者间存在显著差异（p=0.001）。这些重度患者中外用治疗/光疗的使用（一线儿童75.6%和成人65.8%，二线分别为51.4%和21.7%，三线分别为16.7%和12.5%）似乎低于上述轻度和中度患者。生物制剂使用范围从一线儿童20.0%和成人23.7%，到二线儿童32.4%和成人66.0%，再到三线儿童83.3%和成人75.0%。
至生物制剂处方时间：Kaplan-Meier生存分析显示诊断时为中重度银屑病患者至首次生物制剂治疗的时间。儿童患者至首次生物制剂治疗的中位（IQR）时间为56.0（44.0，83.1）个月，成人患者为43.9（34.9，55.7）个月（p=0.033）。
讨论部分总结：本研究调查了真实世界环境中儿童与成人银屑病患者在疾病负担和治疗方面的差异，以识别优化诊疗的机会。医师报告，总体而言更大比例的儿童患者处于轻度疾病且%BSA更低，诊断时和数据收集时均如此（p<0.001）。此外，医师报告更多儿童患者目前处于缓解期（p<0.001）。然而，仍有一部分诊断为中度至重度疾病的儿童患者存在未满足的治疗需求。虽然成人银屑病治疗指南已较为完善，但儿童银屑病的正式指南仍在演变中。较新的指南建议成人银屑病治疗应反映疾病严重程度，而非采用阶梯式方法启动。在儿童患者中，随着新治疗在该领域获批，生物制剂在一线设置中的使用正变得越来越普遍。最重要的是，在制定管理决策时应考虑患者的个体需求。本研究中，诊断为轻度疾病的成人和儿童患者在各线治疗中治疗相似。一线治疗时，患者主要接受外用治疗（即糖皮质激素）或光疗，系统/生物制剂治疗在后续治疗线中增加。令人鼓舞的是，处方治疗降低了儿童和成人患者的银屑病严重程度，如诊断时与数据收集时%BSA的降低所示，尽管两组患者在数据收集时疾病负担仍然明显。既往研究报道了银屑病患者治疗不足的情况，因此有效治疗患者以确保充分的疾病控制十分重要。虽然轻至中度银屑病可能仅用外用治疗或光疗即可充分控制，但对于中重度患者这些可能不够。此类患者可能从生物制剂中获益，可作为单药治疗或与其他外用或系统药物联合使用。随着时间的推移，银屑病患者在接受生物制剂治疗前接受的不同治疗数量呈减少趋势，鉴于生物制剂已获批用于成人和儿童中重度患者的一线治疗。研究人员观察到诊断为中度至重度疾病患者处方治疗的差异，成人患者在不同治疗线中更可能接受系统/生物制剂治疗。此外，儿童患者比成人多等待超过12个月才接受首次生物制剂治疗。所有这些表明儿童患者，特别是诊断为中度至重度疾病的儿童患者，与成人相比可能存在治疗不足。其原因可能是多方面的。由于本研究中儿童患者在诊断时和数据收集时总体表现为更轻的疾病和更低的%BSA，这可能解释了该人群中生物制剂使用较低的原因。此外，尽管有证据表明生物制剂可安全用于中重度病例，医师在儿童患者中使用生物制剂时可能较为谨慎。调查开展时，儿童和青少年患者间获批生物制剂的可用性存在差异，生物制剂使用较低可能是因为其诊断在这些治疗可用于儿童设置之前就已确立。费用等因素也可能影响生物制剂的使用。药物报销可能取决于患者对初始治疗应答不足后才能处方更强化的治疗，这可能解释了为什么外用药物仍在一线设置中占主导地位。自这些数据收集以来，治疗格局进一步演变，先前仅获批用于成人的治疗现在也可用于儿童设置。因此需要进一步研究评估更新获批的生物制剂在儿童和青少年患者中的 uptake 和使用情况，并了解其在减轻该人群疾病负担方面的有效性。本分析存在若干局限性。虽然医师选择的最低纳入标准有限，但参与受到完成调查意愿的影响。鉴于成人和儿童医师专科不同（成人：皮肤科医师；儿童：皮肤科医师、儿科医师和初级保健医师），知识水平和银屑病管理经验可能存在差异，从而影响患者治疗和临床结局。医师为连续系列当前就诊患者提供数据以避免选择偏倚，但疾病更活跃或复杂的患者可能更频繁就诊。回忆偏倚是调查的常见局限性，也可能影响医师的应答。然而，医师在完成调查时能够查阅患者记录，患者记录表在就诊时完成，从而最大限度地减少了回忆偏倚的可能性。由于数据收集时间的差异（儿童样本：2019年12月至2020年4月，成人样本：2018年8月至11月），这可能给结果引入时间偏倚，儿童和成人患者的治疗可用性因批准时间不同而存在差异。患者数量，特别是三线治疗时较少，可能影响分析结果。研究人员还承认患者银屑病的严重程度可能受疾病持续时间影响，因为银屑病通常起病于儿童期或青春期，因此成人患者可能有更持久的疾病。
研究结论翻译：这项针对美国儿童和成人银屑病患者的真实世界分析显示，儿童患者的疾病严重程度显著较低，临床负担低于成人，然而对于中重度儿童患者队列，与同等成人队列相比，他们接受的系统治疗和先进治疗较少。生物制剂通常从二线开始使用，儿童患者比成人多等待12个月才接受首次生物制剂治疗。无论患者年龄和银屑病严重程度如何，报告的数据收集时%BSA表明患者继续经历症状和活动性疾病，提示患者可能存在治疗不足。鉴于儿童银屑病治疗格局的不断演变，本研究为未来工作提供了有用的参考点。鉴于目前获批用于该领域的治疗数量不断增加，需要进一步研究以更好地了解生物制剂在儿童银屑病患者中的使用和影响。
