《Journal of Obstetrics and Gynaecology》：Fibroids and the risk of miscarriage: a prospective observational study in an early pregnancy population
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背景：子宫肌瘤对妊娠结局的影响已在体外受精（IVF）背景下得到广泛研究；然而，普通产科人群中的证据有限。目前尚无来自英国的前瞻性研究在混合人群中探讨子宫肌瘤与早期妊娠丢失之间的关系。本研究评估了就诊于早期妊娠单元（EPU）的女性中子宫肌瘤与流产之间的关联。方法
背景：子宫肌瘤对妊娠结局的影响已在体外受精（IVF）背景下得到广泛研究；然而，普通产科人群中的证据有限。目前尚无来自英国的前瞻性研究在混合人群中探讨子宫肌瘤与早期妊娠丢失之间的关系。本研究评估了就诊于早期妊娠单元（EPU）的女性中子宫肌瘤与流产之间的关联。方法：在伦敦一家三级EPU开展为期15个月的前瞻性观察性研究，纳入416例妊娠<10周的単胎妊娠女性。将合并子宫肌瘤者（n=104）与对照者（n=312）进行比较；所有受试者均接受系统超声检查，并收集混杂因素数据。主要结局为24周前流产；次要结局包括流产孕周、妊娠中期疼痛和出血。结果：65例女性发生流产：合并子宫肌瘤者为22.9%，无子宫肌瘤者为14.6%（未调整比值比[OR] 1.74，95%置信区间[CI] 0.98–3.10；p=.059）；调整后该关联减弱（调整后OR [aOR] 1.49，95% CI 0.82–2.70；p=.19）。子宫肌瘤数量增加与风险升高相关（每增加一个肌瘤的OR为1.17，95% CI 1.01–1.37；p=.04）。合并子宫肌瘤者早期妊娠流产率更高（未调整相对风险比[RRR] 1.99，95% CI 1.09–3.61，p=.024）；尽管该关联在纳入年龄后减弱（aOR 1.59，95% CI 0.86–2.93，p=.14；调整后RRR 1.63，95% CI 0.88–3.04，p=.12）。其他肌瘤特征及子宫体积未显著影响流产风险。妊娠中期疼痛在合并子宫肌瘤者中更为常见（OR 2.92，95% CI 1.43–5.97，p<.05）；出血方面无差异。结论：合并子宫肌瘤者观察到更高的流产率；然而，调整后不存在独立关联。本研究检验效能不足，无法检出流产率的微小差异。高龄产妇可被告知，其流产风险受年龄的影响大于子宫肌瘤的存在。
研究背景：子宫肌瘤是育龄女性最常见的盆腔肿瘤，在黑人女性中患病率更高。在低生育力人群中，子宫肌瘤与早期流产、妊娠中期丢失及产科并发症风险增加相关。现有文献受样本量小、回顾性设计以及研究对象为接受辅助生殖技术（ART）女性的限制，从而制约了结果的普遍性。首项在普通产科队列中评估子宫肌瘤影响的前瞻性研究未发现其与流产存在显著关联。目前尚无英国前瞻性研究在非单纯ART治疗人群中探讨就诊于早期妊娠单元（EPU）的女性子宫肌瘤与早期妊娠丢失的关系。英国数据具有重要意义，原因在于医疗体系差异，EPU是早期妊娠并发症的首诊评估机构。本研究通过评估族裔多样化队列中的流产风险填补这一空白，所生成数据可用于真实世界的咨询场景。此外，肌瘤位置可能影响体外受精（IVF）结局：黏膜下肌瘤显著增加妊娠丢失风险（RR 1.678；95% CI 1.373–2.051；p<.001），而非宫腔变形的肌壁间（IM）肌瘤与临床妊娠率降低（OR 0.62；95% CI 0.41–0.94）及活产率降低（OR 0.58；95% CI 0.48–0.78）相关。一项荟萃分析报告，IVF后肌壁间肌瘤导致流产增加但未达显著性（RR 1.24；95% CI 0.99–1.57；p=.07）。鉴于肌瘤表型可能影响生殖结局的证据，本研究亦探讨肌瘤位置、大小、数量及子宫体积（作为肌瘤负荷的替代标志物）等特征是否与流产风险相关。无效假设为就诊于EPU的女性中肌瘤存在与流产风险增加无关。
研究方法：研究人员开展了一项在英国伦敦一家三级医院单一EPU内进行的前瞻性队列研究。伦敦族裔多样，患者社会经济背景各异。医院周边人群族裔构成为白人50.3%、黑人29.6%、亚裔8.8%、混血8.6%及其他2.7%（英国国家统计局（ONS），2020，2021）。招募于2019年1月至2020年3月进行。所有女性均由接受过中级或高级超声培训的妇科住院医师或顾问医师接诊，临床病史记录于电子数据库。经阴道超声扫描（TVS）作为常规临床照护进行，对于大子宫额外行经腹扫描。大于5 mm的肌瘤采用FIGO分类描述符进行定位。子宫体积在Viewpoint数据库内采用椭球公式计算。纳入标准为年龄16岁及以上、经末次月经或经阴道超声确认妊娠<10周、单胎正常位置妊娠且存活状态不确定或持续（即早期或存活宫内妊娠）。排除标准为多胎妊娠、要求终止妊娠、拒绝TVS或缺乏能力/同意。参与者完成问卷，若医院记录无法明确妊娠结局，则在妊娠24周时进行电话随访。问卷数据涉及潜在混杂因素：年龄、族裔、体重指数（BMI）、糖尿病、流产史、吸烟状况、酒精/咖啡因/产前维生素/孕激素补充剂使用、多重剥夺指数（IMD）评分作为社会经济地位标志物及职业。所检验的预测变量为肌瘤存在；进一步探讨肌瘤特征（数量、直径、体积、位置）及肌瘤数>10者中的子宫体积作为肌瘤负荷的替代标志物。
主要与次要结局：主要结局为基于超声或医疗记录的24周妊娠前流产。24周前分娩纳入该结局以承认相关发病率。次要结局包括流产孕周（早期妊娠至14周或妊娠中期14–23??周）、肌瘤特征与流产风险，以及肌瘤与妊娠中期疼痛或出血之间的关联。本研究为观察性研究，无需强制招募目标；然而，预先进行了把握度计算以估计检出临床有意义差异所需的样本量。2018年当地一项回顾性审计显示无肌瘤女性流产率为12.6%（未发表数据）。研究人员旨在能够检出被视为潜在临床相关的10%差异；因此，需要160例病例和320例对照的样本量以达到80%把握度和0.05显著性水平。大多数定量数据最初未分组分析；部分变量后来分组以评估更广泛的关系（如年龄<25、25–29、30–34、≥35岁）。肌瘤按大小分组：<30 mm或≥30 mm——这是定义小肌瘤的常用界值。肌瘤体积分为两个等大小的组（界值6 ml）。IMD由邮编计算；评分越高对应越不贫困地区。数据分析使用STATA/MP 17.0统计软件。参数性参与者特征数据与肌瘤状态比较采用t检验；BMI呈非正态分布，采用Wilcoxon秩和检验；非参数分类变量数据（产次及其他临床特征）采用卡方检验。单变量分析评估所有自变量与流产风险的关系。肌瘤与总体妊娠丢失之间的未调整和调整关联采用简单logistic回归评估。肌瘤与流产孕期之间的关联采用多项回归评估，以无流产为参照类别；效应按产妇年龄调整。多重logistic回归模型预先选择纳入生物学相关的人口学变量（年龄、族裔）、行为因素（吸烟、酒精、咖啡因、产前维生素、孕激素使用）和代谢变量（糖尿病、BMI）。最终简约模型基于生物学相关性、单变量分析中的显著性及流产事件数量以确保建模稳定性进行选择。评估最终模型的共线性。肌瘤亚组最初采用简单描述性统计评估其与流产的关联；由于亚组较小，无法进行logistic回归模型，所有进一步分析均为探索性（肌瘤按数量和体积分组）。敏感性分析通过调整产妇年龄及排除接受ART的女性进行额外logistic回归以消除该潜在偏倚。主要结局数据缺失的参与者被视为失访并排除于logistic回归模型之外。失访女性与具有主要结局数据女性之间的差异采用卡方检验评估。经统计咨询后，未对缺失数据进行填补，因为缺失队列特征相似，填补可能引入偏倚且假设不合理。伦敦国王学院统计咨询团队及一名外部统计学家协助研究设置和数据分析。伦理批准由西北研究与伦理委员会授予（编号18/NW/0724）。
研究结果：436例女性同意参与研究。20例 later 退出（接受终止妊娠、撤回同意、招募时妊娠≥10周），剩416例女性——312例对照和104例合并肌瘤者。平均年龄32.6岁（标准差（SD）=5.23，范围17–45岁）。IMD范围为429至30246，略偏向较不贫困地区；超过三分之一女性（36.1%）为专业人员。主要结局：流产——合并肌瘤者24周前流产的比值比呈非显著性升高；经调整多重logistic回归后，该比值比降低，提示肌瘤并非流产的独立预测因素。在多项回归中，早期妊娠流产的相对风险比升高，然而与无流产相比，妊娠中期流产的相对风险降低。使用简单二元logistic回归作为额外敏感性分析，合并肌瘤者早期妊娠流产（与无妊娠丢失相比）的比值比显著更高（OR 1.99，95% CI 1.09–3.61，p=.02）；该关联在年龄调整后不再持续（OR 1.65，95% CI 0.89–3.06，p=.11）。对所有人口学变量进行单变量logistic回归后，仅年龄导致流产风险显著增加（OR 1.07，95% CI 1.01–1.13，p=.01）；族裔、IMD评分、教育、婚姻状况和就业类型未导致比值比的显著差异。病史（既往流产、产次、BMI）和生活方式因素（吸烟、咖啡因使用、酒精使用）未导致流产风险显著增加。在生活方式（行为）变量中，仅产前维生素使用导致接近显著的流产比值比降低，因此将其与年龄和肌瘤存在一起纳入最终多变量logistic回归模型。最终模型内变量间无显著多重共线性（年龄：方差膨胀因子[VIF]=1.09；肌瘤存在：VIF=1.06；产前维生素使用：VIF=1.04；平均VIF=1.06）。在该模型中，年龄和产前维生素使用仍与流产独立相关，分别对应流产风险增加或降低。
肌瘤特征与流产风险：采用简单logistic回归进行探索性分析以评估肌瘤特征与流产风险。肌瘤数量增加提高流产比值比；每增加一个肌瘤，OR增加17%。当将肌瘤分类为少或多（即1–3个肌瘤或≥4个肌瘤）时，该增加未达显著性。肌瘤数量中位数为2（范围1–9）；肌瘤体积范围为0.1–1199.7 ml；最大肌瘤直径范围为5–139 mm。392例参与者测量了子宫体积，范围为36.5至2058.6 ml，未影响流产风险（OR 0.99，95% CI 0.99–1.00；p=.42）。
疼痛与出血症状：招募时肌瘤存在与早期妊娠疼痛或出血症状之间无差异。合并肌瘤女性更可能在妊娠中期出现疼痛（OR 2.92，95% CI 1.43–5.97，p=.003）；然而妊娠中期出血无差异。肌瘤位置与早期妊娠就诊症状无显著关联：疼痛（宫腔变形黏膜下（SM）和肌壁间（IM）肌瘤OR 0.80，95% CI 0.30–2.16，p=.66；非宫腔变形IM和浆膜下（SS）肌瘤OR 0.97，95% CI 0.58–1.65，p=.92；非宫腔变形SS和带蒂（ped）肌瘤OR 0.35，95% CI 0.11–1.10，p=.07）和出血（宫腔变形SM和IM肌瘤OR 1.24，95% CI 0.47–3.31，p=.66；非宫腔变形IM和SS肌瘤OR 1.07，95% CI 0.64–1.78，p=.81；非宫腔变形SS和带蒂肌瘤OR 0.88，95% CI 0.28–2.74，p=.82）。
敏感性分析：主要结局定义为"24周妊娠前流产或分娩"；有1例23周活产被归类为流产。重新分类该病例后，比值比为1.78（95% CI 1.00–3.19，p=.048）；该临界关联经年龄调整后减弱（OR 1.51，95% CI 0.83–2.74，p=.18），支持肌瘤并非独立与流产相关。在分析中排除ART妊娠后，流产比值比相似（OR 1.44，95% CI 0.79–2.63，p=.24）。25例参与者（6%）主要结局数据缺失。卡方检验显示人口学或临床特征无显著差异，关键的是，缺失组与其余队列相比肌瘤存在无显著差异。
讨论部分总结：在该族裔多样化队列中，合并肌瘤者观察到更高的流产绝对率；然而，该差异在主要调整或未调整分析中均无统计学显著性。敏感性分析中的任何临界关联均被产妇年龄——主要混杂因素——所减弱。尽管合并肌瘤女性中早期妊娠丢失比例更高，但肌瘤存在在logistic回归中并非流产的独立预测因素。妊娠中期流产数量太少，无法因宽置信区间而排除有意义的关系。肌瘤与妊娠中期疼痛相关；可能机制包括子宫收缩性增加和肌瘤变性。肌瘤数量似乎与流产风险增加相关；然而在探索性分析中，当分组为少与多肌瘤时该效应未能维持。肌瘤数量增加可能是肌瘤负荷及其对子宫收缩性病理生理影响的有用代表；然而在本队列中大多数女性肌瘤较少；因此不能排除多次数据分析带来的偶然发现。本研究结果与一项纳入5000余名女性、评估肌瘤对早期妊娠结局影响的大型前瞻性研究一致，该研究同样发现肌瘤存在与流产风险之间无关联，尽管其队列中黑人参与者比例较低，总体流产率更低（合并肌瘤16%，无肌瘤12%）。相反，一项近期纳入31,355例单胎妊娠的多中心回顾性研究报告多发肌瘤和黏膜下肌瘤与妊娠中期丢失增加相关，尽管仅3%参与者有肌瘤。其分析未纳入产妇族裔；鉴于妊娠中期流产与黑人族裔之间已确立的关联以及黑人女性中肌瘤患病率更高，这一遗漏是重要局限性。在本队列中，无肌瘤者流产绝对风险为14.6%，有肌瘤者为22.9%。作为比较，一项大型基于人群的研究估计普通产科人群总体流产风险为10.9%。这提示EPU就诊者代表比普通产科人群更高风险的人群，可能限制对更广泛人群的普遍性。在本队列中产前维生素使用与流产风险降低相关；这可能反映整体健康状况。本研究的前瞻性设计最大限度减少了回顾性分析固有的偏倚。关键优势在于主要结局失访率低（6%），失访者在人口学、代谢或产科特征方面无显著差异。研究期间恰逢COVID-19大流行，干扰了随访电话并引入自我报告的妊娠中期症状轻微潜在回忆偏倚。基于先验把握度计算未达到招募目标；鉴于观察性设计，结果应在此背景下解释而非视为决定性。使用双侧Pearson卡方检验、α=0.05的事后把握度分析表明本研究达到48.07%的统计把握度，因此检验效能不足以检出观察到的效应量。肌瘤存在时流产风险的调整比值比的置信区间既包括无效应也包括临床相关风险；然而由于样本量较小应谨慎解释，精确性可能导致了2型错误。由于流产事件数量限制，建模策略限于六个变量；为避免模型过拟合，最终模型调整了具有显著关系和生物学合理性的混杂因素（人口学和行为因素）。最终模型中混杂因素间无显著共线性；尽管该稳定有效的模型无法完全反映其他残余混杂因素的影响。10例子宫异常参与者未被排除；2例流产发生在弓形子宫女性中，尽管该轻度变异通常不被认为具有临床意义。EPU就诊者为自我选择，通常有症状或有妊娠丢失史；由于病例和对照在相似情况下就诊，该偏倚的影响可能被减弱。IMD评分可能无法准确反映本队列的社会经济地位，因为医院服务于包括贫困和富裕地区的混合社会经济人群。另一局限性涉及临界孕周；新生儿照护的进步意味着某些24周前分娩可能活产。由于主要结局定义为"24周妊娠前流产或分娩"，1例23周活产被归类为"流产"——然而该分类未影响总体发现。本研究为合并肌瘤女性流产风险有限的前瞻性证据增添了内容。目前基于本研究 alone 不能推荐仅为降低流产风险而进行肌瘤手术干预。妊娠丢失后，患者寻求解释和干预；然而不必要的手术可能损害子宫完整性而无明确获益证据。需要进一步研究以确定宫腔镜下黏膜下肌瘤切除是否可能对复发性流产且无其他可识别原因的女性有益，而非仅限ART人群。既往研究报告经宫颈黏膜下肌瘤切除后妊娠中期丢失减少。未来研究还应包括更大规模、多中心、充分把握度的前瞻性研究，采用标准化方法评估肌瘤特征同时控制混杂变量。应纳入胎儿核型分析以阐明肌瘤对染色体正常妊娠流产风险的独立贡献。
研究结论翻译：在英国就诊于EPU的女性前瞻性队列中，调整年龄后肌瘤并非独立与流产相关。尽管存在妊娠丢失风险增加的趋势，但研究检验效能不足，不能排除小至中度的风险增加。产妇年龄增加与流产风险相关性最强，女性在计划受孕时应被告知这一点。就诊于EPU的合并肌瘤女性可被告知她们更可能在妊娠中期出现疼痛——这有助于优化患者预期。尽管本队列受益于族裔多样性，但结果可能缺乏对普通产科人群的普遍性，因为EPU人群代表有症状的更高风险亚组。需要在普通人群中开展更大规模多中心前瞻性研究，采用严格排除标准、妊娠丢失物核型分析和详细肌瘤定位，以降低偏倚风险、提高与其他研究的可比性并提供精确的效应估计。
关键技术方法概括：本研究为单中心前瞻性观察性队列研究，于伦敦三级医院早期妊娠单元招募416例妊娠<10周单胎妊娠女性（2019年1月至2020年3月），队列来源于医院EPU就诊人群，族裔多样化。采用经阴道超声扫描（TVS）系统评估肌瘤并按FIGO分类定位，子宫体积经椭球公式计算；通过问卷和医疗记录收集混杂因素；主要结局采用logistic回归和多项回归分析，并进行年龄调整及排除ART妊娠的敏感性分析；使用STATA/MP 17.0进行统计分析，并事先进行把握度计算。
