多组学整合分析识别了冠状动脉疾病中的核心基因、分子亚型以及以IDI1为中心的免疫微环境机制

《Computational Biology and Chemistry》：Multi-omics integration identifies core genes, molecular subtypes, and IDI1-centered immune microenvironment mechanisms in coronary artery disease

　　•确定IDI1是最有前景的治疗靶点，在循环细胞和肥大细胞中显示出明显的细胞类型特异性，并将其表达与胆固醇代谢和炎症途径联系起来。•基于免疫微环境特征，建立了两种新的CAD分子亚型，从而实现了以亚型为导向的个性化治疗策略。•在斑块组织中构建了单细胞分辨的细胞间通信网络（SPP1、TNF、CCL、补体），揭示了驱动CAD发病的关键信号枢纽。•揭示了一个以IDI1为中心的调控机制，将该机制与胆固醇代谢、Toll样受体信号传导、止血和胶原蛋白降解联系起来，为理解CAD的进展提供了新的框架。

引言
冠状动脉疾病（CAD）本质上是一种由冠状动脉粥样硬化驱动的慢性炎症性疾病。其病理特征包括血管壁中的脂质积聚、斑块形成以及逐渐加重的管腔狭窄，最终导致心肌供氧和需求不平衡，引发反复的心肌缺血，并成为急性心肌梗死和心力衰竭的重要病理基础（Zhao等人，2026年；Huang等人，2026年）。全球范围内，CAD长期以来一直是导致死亡的主要原因，对公共卫生系统造成了持续且巨大的负担（Huang等人，2026年）。CAD的发生和发展根植于多种致病因素的长期相互作用。从病因学角度来看，不健康的行为、临床代谢紊乱、遗传易感性、环境暴露以及随机生物事件共同促成了CAD复杂的致病网络（Halford等人，2026年）。从病理进展的角度来看，动脉粥样硬化是一个动态过程：最初表现为内皮下脂质条纹的沉积，随后发展为伴有局部炎症反应加剧和纤维帽变薄的纤维性动脉粥样硬化斑块，最终斑块破裂引发血栓形成，在临床上表现为急性心肌梗死。在严重情况下，可能会进一步发展为心力衰竭甚至心脏死亡。在整个病理过程中，胆固醇代谢失衡始终是一个核心驱动因素，它不仅启动并加速斑块的形成，还通过改变斑块成分和局部免疫微环境影响斑块的稳定性及对血栓事件的易感性。值得注意的是，在已发展为急性心肌梗死的CAD患者中，最近的研究发现了胆固醇代谢途径与NK细胞相关转录程序之间的潜在协同调控关系，表明代谢-免疫相互作用可能在急性CAD事件中起重要作用（Chen等人，2026年）。然而，个体间的遗传背景差异导致这些致病途径在不同人群中的扰动模式各不相同，这可以解释为什么传统的风险模型在不同种族或地区组的预测性能存在显著差异（Zheng等人，2026年）。这些特点突显了当前CAD诊断和治疗的根本需求。目前，CAD的预测和治疗仍然主要依赖于传统风险因素（如年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病和血脂异常）、临床风险评分、有限的生物标志物以及解剖学和功能性影像学检查（Abbas等人，2023年）；治疗方法包括生活方式干预、降脂药物、抗血小板药物、β受体阻滞剂和ACEI/ARB药物，以及PCI和CABG等血管重建手术。然而，这些策略主要集中在阻塞性病变和晚期缺血上，而对CAD的分子调控基础——尤其是代谢和免疫途径的相互作用（DeBerge等人，2023年；Xue等人，2023年）、患者的分子亚型异质性（Maiorino和Loscalzo，2023年）以及驱动疾病进展的关键基因——的理解仍然不足（Montone等人，2024年）。这一差距直接限制了CAD的精确风险分层和靶向治疗的发展。鉴于CAD多因素致病网络的复杂性和个体间的异质性，克服传统临床指标的局限性并在转录调控水平上进行系统性分析成为了阐明该疾病分子基础的关键方法。近年来，转录组测序和单细胞RNA测序技术的快速发展使研究人员能够系统地描述CAD相关细胞亚群及其在组织和单细胞层面的动态转录特征。目前，多个公共数据库（如GEO、ArrayExpress和单细胞数据库）积累了来自CAD患者的各种组织的广泛转录组和单细胞测序数据，为系统性研究提供了扎实的数据基础（Li等人，2025年）。基于这些资源，本研究整合了转录组和单细胞数据，从两个维度全面探讨了CAD。应用了多种生物信息学策略，包括差异表达分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、机器学习、分子亚型聚类、免疫浸润评估、单细胞分析和细胞通信分析，系统地构建了CAD的分子调控网络及斑块微环境中细胞间的相互作用景观。此外，还对IDI1进行了虚拟敲除模拟，以评估其对分子网络的扰动效应（图1）。本研究的具体目标如下：（1）识别可能与CAD进展相关的候选基因；（2）构建CAD的全面单细胞转录组图谱；（3）确定CAD的分子亚型并比较不同亚型间的免疫浸润差异；（4）分析关键基因表达水平与胆固醇相关基因集分数之间的相关性；（5）系统评估CAD中主要信号通路的激活状态；（6）模拟候选基因虚拟敲除对调控网络的扰动效应。通过上述多维度综合分析，本研究旨在为CAD的精确分子分类和靶向治疗策略提供新的理论支持和实验见解。

总结
本研究的必要性在于：当前的诊断和治疗仍然主要集中在晚期阻塞性病变上，分子机制和亚型划分尚不清楚，跨人群的预测性能不稳定，公共转录组和单细胞数据尚未得到系统整合。在这种背景下，本研究利用整合的转录组-单细胞分析来识别关键调控基因并构建分子网络和细胞-细胞相互作用景观。其临床意义在于，这些发现可能为CAD的精确风险分层提供候选分子标志物，为机制导向的靶向治疗提供潜在靶点，并为代谢-免疫联合干预和药物再利用提供理论基础，从而支持CAD管理从以晚期缺血为中心的模式向早期检测动脉粥样硬化和分子亚型分类的精准管理模式转变。需要注意的是，这些临床转化价值仍需通过后续的功能实验和临床队列进行验证，但本研究可以为相关假说提供系统的分子框架和候选目标。

数据来源
本研究使用的所有转录组数据均来自GEO（基因表达组学）公共数据库。包括三个独立的人类CAD全血转录组数据集：GSE113079包含93名CAD患者和48名健康对照者（平台GPL20115，Illumina NextSeq 500），来源于中国北京阜外医院的国家心血管疾病中心心血管病国家重点实验室；GSE98583包含12名CAD患者和6名...

差异表达基因的鉴定和初步特征分析
为了初步识别与CAD相关的关键基因，首先使用GSE113079数据集进行了差异表达分析。根据|log?FC| > 1和FDR < 0.05的筛选标准，共鉴定出99个差异表达基因（DEGs），其中包括45个上调基因和54个下调基因（图2A-B）。

共表达网络的构建和关键模块的鉴定
在GSE113079数据集上进行了WGCNA分析，以构建加权基因共表达网络。基于β = 4确定了最佳的软阈值。

讨论
在本研究中，我们整合了多种分析策略，包括差异表达分析、基于WGCNA的共表达网络构建、九种机器学习模型、单细胞转录组学、分子亚型分类、细胞-细胞通信分析、虚拟敲除分析和PheWAS，系统地识别与CAD相关的候选基因。在最初的候选基因中，只有IDI1在经过外部验证和单细胞交叉验证后得以保留，并在单细胞和群体水平上进一步进行了评估。IDI1可能是一个有前景的CAD相关候选基因，尽管仍需进一步的实验验证。

CAD被分为两种具有显著差异的分子亚型...

缩写列表
CAD：冠状动脉疾病
WGCNA：加权基因共表达网络分析
AC：动脉粥样硬化核心
PA：近端相邻
DEGs：差异表达基因
MM：模块成员资格
GS：基因显著性
RF：随机森林
SVM：支持向量机
XGBoost：极端梯度提升
GLM：广义线性模型
GBM：梯度提升机
KNN：k最近邻
NNET：神经网络
LASSO：最小绝对收缩和选择算子
DT：决策树
ROC：接收者操作特征
AUC：...

伦理批准
不适用。
临床试验编号
不适用。

资助
本工作得到了河北省卫生健康委员会医学科学研究项目（项目编号20231399）的支持。

作者贡献声明
Aoni Wu：软件、方法学
Qitian Sun：写作 - 审核与编辑、写作 - 原稿撰写、资金争取、数据管理
Zeyu Zhou：写作 - 原稿撰写、软件、资源提供
Shuwei Liang：软件、方法学
Haopeng Yang：软件、方法学

撰写过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本手稿的过程中，仅使用AI辅助工具进行语言润色，作者对所有研究内容和结论负全责。

利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。

致谢
作者衷心感谢承德医学院附属医院提供了关键的临床资源和管理支持，极大地促进了这项工作。同时，我们也深深感谢河北省泛血管研究实验室提供的必要实验设施、技术支持和高效的研究环境。