基于血液的质谱技术在浆细胞疾病中的应用：从检测分泌活性到多模态残留疾病评估

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Blood-Based Mass Spectrometry in Plasma Cell Disorders: From Residual Secretory Activity to Multimodal Residual Disease Assessment

　　

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  基于血液的MS方法可以在多发性骨髓瘤治疗后追踪残留的单克隆蛋白信号。
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  基于血液的MS和骨髓MRD提供了互补的残留疾病检测结果。
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  蛋白质清除动力学有助于解释血液与骨髓检测结果之间的差异。
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  结合基于血液的MS和骨髓MRD的评估可以更精确地对预后进行分层。
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  章节摘录

  术语表

  骨髓可测量残留疾病（BM-MRD）
  通过下一代流式细胞术（NGF）或下一代测序（NGS）等细胞检测方法在骨髓穿刺样本中检测到的残留克隆浆细胞。
  基于血液的质谱技术（blood-based MS）
  本综述中使用的总称，指应用于血清、血浆或其他血液来源样本的质谱技术。具体平台或研究时会指明实际使用的样本类型。
  可测量残留活性（MRA）
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  证据获取与范围

  我们进行了针对相关文献的系统性回顾和证据综合分析，最终搜索更新至2026年9月23日。主要数据库为PubMed/MEDLINE，同时参考了Embase、Web of Science、Cochrane图书馆的关键综述和共识文件，并在适当情况下进行了额外来源验证。搜索过程中使用了包括“多发性骨髓瘤”、“浆细胞疾病”、“AL淀粉样变性”和“单克隆免疫球蛋白病”等关键词。

  术语与生物学分类

  术语的准确性至关重要，因为BM-MRD、基于血液的MS（包括适用的基于MS的MRA）以及影像学定义的残留疾病检测方法所研究的都是相关但生物学上不同的生物成分。骨髓MRD通过NGF或NGS技术测量骨髓中的残留克隆浆细胞（Kumar et al., 2016）。基于血液的MS则通过检测血清或血浆中的单克隆免疫球蛋白、游离轻链或克隆型肽信号来反映残留情况。

  质谱平台：分析逻辑与临床应用边界

  在浆细胞疾病中，基于血液的MS平台的解读应基于其所测量的分子种类。目前主要有两种分析方法：一种是“自上而下”的方法，通过富集免疫球蛋白或游离轻链并按质量进行测量；另一种是“自下而上”的方法，通过消化单克隆蛋白并监测患者特有的克隆型肽。

  从分析有效性到临床应用

  基于血液的MS的临床应用需要明确区分分析有效性、临床有效性和临床实用性（Hayes, 2021）。分析有效性指的是平台是否能够重复检测并在适用情况下定量目标单克隆分析物。对于基于血液的MS而言，这包括检测血清或血浆中的残留单克隆免疫球蛋白、游离轻链或克隆型肽信号，并且这些检测结果具有平台特异性。

  基于血液的MS信号的理解与生物学动力学

  基于血液的MS的一个主要解释挑战在于骨髓中可检测到的细胞疾病与循环中的单克隆蛋白信号之间的时间差异。在高效细胞减载或自体干细胞移植（ASCT）后，BM-MRD呈阴性可能先于外周血中残留单克隆免疫球蛋白、游离轻链或克隆型肽信号的消失（Noori et al., 2023）。这种动力学延迟可能是早期检测差异的一个潜在原因。

  分析灵敏度与结果优化

  在多发性骨髓瘤患者中，基于血液的MS技术在实现深度传统缓解的患者中证据最为充分。多种工作流程表明，血清MS能够检测到低于常规血清蛋白质电泳分析范围甚至免疫固定电泳分析范围的残留单克隆蛋白信号，尤其是在能够纵向追踪原始单克隆蛋白的情况下（Derman et al., 2021, Dispenzieri et al., 2022, Murray et al., 2021）。这使得基于血液的MS技术在某些情况下非常有用。

  AL淀粉样变性是FLC-MS应用的特殊场景，因为残留的分析物可能是致病的淀粉样轻链本身，而不仅仅是肿瘤标志物。传统的血液学缓解评估依赖于血清和尿液免疫固定电泳以及血清游离轻链的检测，包括受影响的FLC、未受影响的FLC、dFLC和κ/λ比值（Palladini et al., 2012, Palladini et al., 2021）。这些指标在临床上仍然不可或缺，但标准的FLC免疫测定方法存在局限性。

  基于血液的MS在前体浆细胞疾病和局部浆细胞疾病中的作用应与其在经过治疗的多发性骨髓瘤中的作用有所不同。在MGUS和慢性活动性多发性骨髓瘤中，主要关注的问题是检测、分子特征分析以及进展风险评估，而非治疗后的残留疾病检测。基于血液的MS可以提高低水平单克隆蛋白的检测灵敏度，明确同种型，区分重叠或不确定的信号峰，并确定疾病的生物学特征。

基于血液的MS的临床应用应与决策需求以及第3节中建立的特定生物组成部分框架相一致。目前，关于多发性骨髓瘤中基于血液的MS的最佳证据支持其用于纵向生物标志物评估、传统缓解类别的细化、预后分层以及不一致多模态状态的解读。

证据的偏差风险与局限性

基于血液的MS的相关证据存在一些方法学局限性。首先，选择偏差和谱偏倚较为常见。许多研究使用的样本来自临床试验、注册库或精选的深度缓解患者队列，而非连续的真实世界人群。这样的设计可能导致样本集中于具有可测量分泌性疾病、可用基线样本、特征明确的单克隆蛋白和足够随访时间的患者。此外，克隆型肽的检测也受到一定限制。

下一步的关键是确定基于血液的MS信息是否能在标准临床管理基础上改善患者预后，以及它是否能为研究性的MRD适应性或多模态治疗策略带来额外价值。将预后生物标志物转变为治疗决策生物标志物需要不同的证据范式：必须将预先指定的基于血液的MS状态或纵向趋势与预定的临床结局相关联。

综述观点

本综述的核心观点是，基于血液的MS应在一个纵向的、多模态的残留疾病框架内进行解读，而不仅仅作为BM-MRD的替代指标。由于基于血液的MS和BM-MRD检测的是不同的生物学指标，两者之间的不一致不应简单地视为分析误差（Langerhorst et al., 2021, Murray et al., 2021）。因此，临床相关的问题不在于某一种方法是否优于另一种。

结论

基于血液的质谱技术为检测各种浆细胞疾病中的残留单克隆蛋白信号提供了一种敏感且侵入性小的方法。在多发性骨髓瘤中，它为多模态残留疾病评估增添了外周分泌生物标志物的维度。在AL淀粉样变性中，FLC-MS通过检测持续的淀粉样轻链种类进一步细化了血液学缓解情况。

现有证据支持基于血液的MS在预后预测方面的有效性。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了北京医学会医学创新与发展项目（项目编号2026BMAJ064）的支持。

韩雪林博士，北京GoBroad Boren医院的研究员。她的研究方向是浆细胞疾病和免疫相关疾病，特别关注疾病诊断和致病机制的研究。

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