《Drug Resistance Updates》：Macrophage-centered resistance programs in cancer: A unified framework for therapeutic resistance and precision immunotherapy
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研究人员提出了一种整合性框架，用于理解巨噬细胞介导的治疗耐药（therapeutic resistance）。该框架定义了四种反复出现且非互斥的耐药程序（resistance programs），包括脂质相关程序、基质重塑程序、糖免疫程序（glyco-immu
研究人员提出了一种整合性框架，用于理解巨噬细胞介导的治疗耐药（therapeutic resistance）。该框架定义了四种反复出现且非互斥的耐药程序（resistance programs），包括脂质相关程序、基质重塑程序、糖免疫程序（glyco-immune program）和代谢程序。研究人员强调，这些程序应被理解为巨噬细胞的功能状态，而非固定的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）亚群。该框架将巨噬细胞的适应性变化与治疗特异性耐药机制联系起来，并提出了生物标志物指导的巨噬细胞导向治疗（macrophage-directed therapy）所需的条件。通过整合肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的应激信号、巨噬细胞功能适应、免疫逃逸机制及治疗失败模式，该框架为精准免疫治疗提供了可检验的假设和潜在的治疗靶点。
**论文解读：以巨噬细胞为中心的耐药程序——肿瘤治疗失败与精准免疫治疗的新框架**
**一、研究背景与科学问题**
尽管免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗、化疗和放疗取得了显著进展，治疗耐药仍是肿瘤复发和死亡的主要原因。传统研究主要聚焦于肿瘤细胞内在机制，如基因突变、表观遗传改变、通路再激活、谱系可塑性和克隆演化，但这些机制无法完全解释所有治疗失败。越来越多的证据支持一种生态系统模型：恶性细胞与免疫、基质、血管及代谢细胞动态相互作用，形成适应性微环境，保护肿瘤免受治疗压力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）因其表型和功能可塑性，成为治疗反应的重要调节者。TAM能够整合缺氧、脂质蓄积、代谢应激、细胞外基质（ECM）重塑、治疗损伤及异常糖基化等多种信号，转向免疫抑制、血管生成、纤维化、组织重塑及代谢适应等功能。然而，传统M1/M2极化模型已不足以描述TAM的异质性。单细胞测序和空间组学揭示TAM处于动态重叠的功能状态。因此，需要一种新的整合框架，将反复出现的巨噬细胞适应模式与治疗耐药机制联系起来，并指导精准干预。
**二、研究内容与核心发现**
该论文发表于《Drug Resistance Updates》。研究人员提出“以巨噬细胞为中心的耐药程序”这一概念框架，将肿瘤源性应激、巨噬细胞适应、耐药机制和可干预脆弱性联系起来。框架定义了四种反复出现且非互斥的程序：脂质相关耐药程序、基质重塑程序、糖免疫程序和代谢耐药程序。这些程序并非固定亚群，而是动态可转化的功能模块。研究人员同时指出，这些程序通过T细胞排斥、T细胞耗竭、抗原提呈缺陷、抑制性介质产生及免疫抵抗生态系统等机制，共同促进治疗耐药。论文还系统分析了不同治疗方式（免疫检查点阻断、CAR-based细胞疗法、靶向治疗、化疗和放疗）下的巨噬细胞相关耐药机制，并提出了相应的治疗策略，包括巨噬细胞清除/招募抑制、功能重编程、代谢靶向及合理的组合治疗。最后，论文阐述了精准免疫治疗中生物标志物发现、患者分层和动态监测的必要性。
**三、关键技术方法**
研究人员主要依托以下关键技术方法：（1）单细胞转录组测序（scRNA-seq）和空间转录组学，用于解析TAM异质性和空间分布；（2）多重免疫荧光和成像质谱流式，用于组织原位表征；（3）基因编辑和药理学干预（如Trem2敲除、抗TREM2抗体、A2AR抑制剂等）进行功能验证；（4）临床样本队列分析，包括来自非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管鳞癌、胰腺导管腺癌等多种肿瘤的转录组和空间数据；（5）体外共培养和类器官/异种移植模型，用于验证巨噬细胞与肿瘤细胞、成纤维细胞间的信号回路。这些方法共同支撑了从机制发现到治疗靶点验证的完整研究链条。
**四、研究结果**
**1. 脂质耐药程序**
通过单细胞和空间分析，研究人员在多种肿瘤中鉴定出脂质相关巨噬细胞（LAM），其高表达TREM2、APOE、APOC1、LPL、CD36和FABP家族基因。实验证明，TREM2-APOE信号轴促进巨噬细胞脂质摄取和免疫抑制功能，限制CTL活性。在肝细胞癌中，TREM2? LAM通过efferocytosis来源的细胞外囊泡向肿瘤细胞提供脂肪酸，介导ICB耐药；髓系特异性Trem2缺失或抗TREM2治疗可恢复ICB敏感性。
**2. 基质重塑程序**
SPP1?巨噬细胞与癌症相关成纤维细胞（CAF）形成互惠回路，促进ECM沉积、纤维化和基质硬化，导致T细胞排斥。空间组学显示SPP1?巨噬细胞、活化成纤维细胞和致密基质区域与瘤内T细胞浸润减少显著相关。该程序在促结缔组织增生明显的肿瘤中作用最为突出。
**3. 糖免疫程序**
肿瘤表面异常唾液酸化可与巨噬细胞上的Siglec受体（如Siglec-7、9、10）结合，激活ITIM相关信号和SHP磷酸酶，抑制吞噬和抗原提呈，促进免疫抑制。在PARP抑制剂反应不佳的胰腺导管腺癌中，研究人员通过空间分析发现SIGLEC10-CD52调控轴，为糖免疫程序参与治疗特异性耐药提供了临床证据。
**4. 代谢耐药程序**
缺氧、腺苷堆积、乳酸蓄积和营养竞争构成代谢网络，重塑TAM功能。在化疗耐药的NSCLC中，细胞外腺苷通过A2AR诱导TAM代谢重编程，导致对后续免疫治疗交叉耐药；A2AR抑制剂可恢复抗PD-L1敏感性。单细胞分析还发现NSCLC中巨噬细胞嘌呤代谢重编程介导免疫抑制，阻断嘌呤代谢可增强抗肿瘤免疫。
**五、讨论与结论**
讨论部分强调，四种耐药程序相互关联，并非独立实体。程序间存在机制性crosstalk和功能趋同，如脂质程序与缺氧代谢适应、基质重塑程序与代谢炎症状态相互叠加。单个TAM可同时参与多个程序，且随治疗和空间条件动态转换。研究人员提出，该框架的价值不在于发现全新巨噬细胞状态，而在于将重复观察组织为“应激-巨噬细胞状态-耐药机制-治疗脆弱性”的可检验模型。结论部分翻译如下：总体而言，本综述所回顾的证据支持将以巨噬细胞为中心的耐药程序作为一个可检验的组织框架，用于整合髓系细胞对治疗耐药的反复贡献。该框架并不意味着巨噬细胞普遍主导治疗失败，也不意味着四种程序构成固定分类法。相反，它提供了一种结构化方法，将肿瘤源性应激、巨噬细胞功能适应、耐药机制、候选生物标志物和治疗脆弱性联系起来。未来的进展取决于确定在特定肿瘤和治疗情境中哪些巨噬细胞相关机制具有功能必要性，以及选择性靶向这些机制能否改善患者预后。
