《Endocrine Practice》：Comparison of Euglycemic Ketoacidosis Associated with SGLT2 Inhibitors in Patients with and Without Diabetes: A Real-World Analysis
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目的：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在糖尿病患者（DM）中与正常血糖糖尿病酮症酸中毒（eDKA）相关，但在无糖尿病患者（NDM）中正常血糖酮症酸中毒（eKA）的风险仍不确定。本研究旨在比较接受SGLT2i治疗的DM与NDM患者之间eKA的发生率
目的：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在糖尿病患者（DM）中与正常血糖糖尿病酮症酸中毒（eDKA）相关，但在无糖尿病患者（NDM）中正常血糖酮症酸中毒（eKA）的风险仍不确定。本研究旨在比较接受SGLT2i治疗的DM与NDM患者之间eKA的发生率和临床特征。
方法：对某大型医疗系统28家医院一年内所有住院病例（N=249,517，代表183,835名独立个体）进行回顾性病历审查。符合美国糖尿病协会（ADA）eKA标准且正在服用SGLT2i的病例被纳入审查，以比较DM与NDM患者。
结果：在894例eKA住院病例中，59例（6.6%）正在接受SGLT2i治疗：55例为糖尿病患者（DM），4例为无糖尿病患者（NDM）。NDM患者中位血清碳酸氢盐有升高趋势但无统计学意义，为18.5 vs 16 mmol/L（p=0.088），阴离子间隙较低，为16 vs 21 mEq/L（p=0.093），但48小时碳酸氢盐最低值显著更高，为18.5 vs 14.0 mmol/L（p=0.004）。eKA在全部NDM患者中均未被识别，而DM患者中未识别比例为55%（p=0.045）。基于门诊处方，与住院相关的eKA估计年发生率在DM的SGLT2i使用者中为0.36%，在NDM的SGLT2i使用者中为0.11%。
结论：SGLT2i相关eKA在NDM患者中相当罕见，且无论DM或NDM，服用SGLT2i期间的eKA仅占所有eKA住院病例的一小部分。NDM患者的SGLT2i相关eKA可能较DM患者病情更轻，但尚需更大样本量的患者群以证实该观察结果。
研究背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）几乎仅存在于肾脏近端小管，其抑制剂（SGLT2i）最初为治疗2型糖尿病（DM）而开发，适应证已扩展至合并或不合并DM的心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）。2013年首个SGLT2i获FDA批准后，正常血糖糖尿病酮症酸中毒（eDKA，即无明显高血糖的糖尿病酮症酸中毒）被认识为潜在并发症，2015年系列病例报告确认DM（1型和2型）中eDKA风险增加。其机制尚未明确，被认为由非胰岛素依赖的肾脏葡萄糖丢失导致胰岛素水平降低、胰高血糖素水平升高而促进酮体生成所致，并因SGLT2i引起的肾脏钠水丢失所致容量不足而加重，多数病例存在疾病、经口摄入减少或缺失、手术等诱因。在同时纳入DM与NDM患者（针对HF和CKD）的SGLT2i试验中，总体酮症酸中毒风险很低，但几乎未见NDM患者发生；然而生理学研究显示NDM患者使用SGLT2i后代谢也可向利于脂解和酮体生成方向偏移，程度较DM轻，且已有若干NDM使用SGLT2i发生eKA的病例报告。目前多数关于服用SGLT2i患者术前管理的指南建议术前至少停用3天，且不区分DM与NDM患者。随着SGLT2i在NDM人群中应用扩大，NDM患者eKA的真实世界风险和临床特征仍认识不足，因此研究人员开展本回顾性研究，比较医疗系统中因eKA入院的DM与NDM患者的eKA发生率与临床过程。
研究内容与结论：研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2024年1月30日至2025年1月30日期间28家医院组成的某大型整合医疗系统的住院患者，依据ADA标准以客观入院指标（而非诊断编码）定义eKA，并另行审查门诊处方数据库中以ICD-10编码区分有无糖尿病诊断的SGLT2i处方人数（每人仅计首次处方），作为次要分析还观察了高血糖DKA患者中入院前使用SGLT2i的比例。结果显示，在249,517例次住院（代表183,835名独立个体）中，894例（0.36%）符合eKA标准，其中59例（6.6%）入院前接受SGLT2i治疗并构成研究人群，包括55例DM（仅1例为1型DM，其余为2型DM）和4例NDM。结论为SGLT2i相关eKA在NDM患者中相当罕见，服用SGLT2i期间的eKA无论DM或NDM均仅占全部eKA入院的一小部分，NDM病例可能较DM病情更轻，但需更大样本证实。其重要意义在于，这是已知首个在大型医疗系统中系统展示eKA发生率并比较有无糖尿病患者的真实世界研究；若结果被证实，将提出是否应重新审视现行指南要求NDM患者择期操作前停用SGLT2i的问题。
关键技术方法：一是对某大型整合医疗系统28家医院一年内全部住院病例（N=249,517，代表183,835名独立个体）进行回顾性病历审查，按ADA标准以血清葡萄糖<200 mg/dL、血清碳酸氢盐≤18 mmol/L或阴离子间隙≥10 mEq/L或血/尿酮体阳性等客观指标筛选eKA病例；二是审查电子健康记录中的人口学特征、合并症（CKD、HF）、门诊用药及既往糖尿病状态与实验室数据；三是审查该医疗系统门诊处方数据库，按ICD-10编码统计有无糖尿病诊断的SGLT2i处方人数；四是采用描述性统计、Fisher精确检验与Mann-Whitney检验进行组间比较，使用SAS软件（版本9.4）分析。
研究结果：研究人群与病例识别方面，研究期间筛查249,517例次住院，894例（0.36%）符合eKA标准，其中59例（6.6%）入院前使用SGLT2i，包括55例DM与4例NDM；DM中5例合并HF、5例合并CKD、3例同时合并两者，NDM中2例因HF、1例因CKD、1例因糖尿病前期使用SGLT2i；42例使用empagliflozin，16例使用dapagliflozin，仅1例使用ertugliflozin；除1例DM患者尿酮体为未定量的"中等"外，所有患者均有酮体定量（52/55例受检者尿酮体阳性，30/33例受检者血清β-羟丁酸阳性），仅30例同时检测血清与尿酮体，4例NDM患者均仅检测尿酮体。4例NDM患者的临床特征方面，无1例获得eKA的病历诊断，临床表现异质：1例因左心室辅助装置报警就诊，监测后次日出院；1例因恶心呕吐以胃肠炎入院，住院期间诊断肾上腺功能不全并开始氢化可的松治疗，次日出院；1例因COVID-19继发急性低氧性呼吸衰竭入院，需高流量鼻导管吸氧并接受remdesivir与激素治疗，临床改善后于住院第4天出院；1例因腹痛伴恶心呕吐入院，病程并发血小板减少及CKD基础上加重的AKI，经广泛检查诊断非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）并开始eculizumab治疗，症状于18天后改善。DM患者临床表现方面，胃肠道症状（主要为恶心呕吐和摄入减少）为最常见主诉（43%），其他包括神经系统改变（16%）、乏力或疲劳（11%）、跌倒（5%）、呼吸困难（5%）、酒精戒断（4%）、低血压（1.8%）、腿部皮疹（1.8%）、便血（1.8%）、菌血症（1.8%）、流感样症状（1.8%）、低血糖（1.8%）、发热寒战（1.8%）及机动车事故（1.8%），无近期手术作为诱因的病例。实验室与临床比较方面，NDM患者入院中位pH为7.29（IQR 7.26-7.30），中位初始血清碳酸氢盐18.5（17.0-19.0）mmol/L，中位阴离子间隙16（15.5-18.5）mEq/L，48小时最低值18.5 mmol/L（17-19），酸中毒缓解时间平均1.5（1.0-10.0）天，平均住院时间3天（2-11）；DM患者中位pH 7.29（7.21-7.34）（n=47），中位初始血清碳酸氢盐16.0（15.0-18.0）mmol/L，阴离子间隙21.0（18.0-24.0），48小时碳酸氢盐最低值14.0（11.0-16.0）mmol/L，酸中毒缓解时间1.5（1.0-3.0）天，住院时间4（3-7）天；两组间仅碳酸氢盐最低值差异显著（p=0.004），阴离子间隙（p=0.093）、pH（p=0.834）、酸中毒缓解时间（p=0.702）与住院时间（p=0.450）均无显著差异；诊断为aHUS的NDM患者住院18天，其余3例NDM患者平均住院3天。合并症方面，23例入院时存在AKI（21例1期、1例2期、1例3期），其中2例NDM、21例DM；共10例CKD（2例NDM、8例DM），2例合并CKD（2期与3期）的NDM患者也是仅有的发生AKI的NDM患者；8例合并CKD的DM患者中7例入院时发生AKI；DM与NDM患者间CKD（p=0.159）与AKI（p=0.639）无统计学显著差异。识别与治疗方面，55例DM患者中30例（55%）住院期间获得eKA的明确诊断，而4例NDM患者中为0例（p=0.045）；所有患者入院时均停用SGLT2i，56/59例（95%）接受静脉补液，55例（93%）接受胰岛素治疗（部分患者使用不止一种方案）：27例接受持续胰岛素输注，17例开始基础-餐时方案，32例仅接受滑动刻度胰岛素；NDM患者中仅诊断为aHUS者接受胰岛素（滑动刻度），且处于大剂量糖皮质激素治疗期间。发生率估计方面，同期该医疗系统门诊共19,239例患者被处方SGLT2i，其中DM 15,462例（80%）、NDM 3,776例（20%）；假设住院患者来自该门诊人群，本年度DM的SGLT2i使用者因eKA入院的比例为0.36%（95% CI：0.27%-0.46%），NDM的SGLT2i使用者为0.11%（95% CI：0.04%-0.27%）。同期1,140例患者因高血糖DKA入院，其中116例（10%）使用SGLT2i；按相似比例推算，DM的SGLT2i使用者因高血糖DKA入院的比例为0.7%。在835例未使用SGLT2i的eKA入院患者中，145例（17%）有DM史，其中33例（23%）为妊娠期糖尿病、97例（67%）为2型糖尿病、10例（7%）为1型糖尿病；该人群最常见入院主要诊断为胃肠道疾病（12%）、酒精使用障碍（6%）和脓毒症（4%）。
讨论部分总结：本回顾性研究显示eKA在全部入院患者中并不常见，仅占0.36%；因eKA入院的患者中仅6.6%使用SGLT2i，提示SGLT2i使用虽已明确增加eDKA风险，但其重要性可能仍显著低于胃肠道疾病和经口摄入不足等其他已知危险因素，未使用SGLT2i的eKA患者最常见主要诊断为胃肠道疾病这一事实支持该观点；NDM中近250,000例次入院仅发现4例（0.002%）。结合门诊处方估计，研究一年期间DM的eKA发生率为0.36%，NDM仅为0.11%。该真实世界发生率略高但与纳入DM与NDM患者的主要随机试验数据并不矛盾：这些试验中接受SGLT2i者酮症酸中毒（未区分正常血糖与高血糖）发生率为0-0.3%，在超过15,000例DM患者人群中仅比安慰剂多几例（15例对10例），中位随访16个月至2.4年提示年发生率更低；试验中SGLT2i组纳入超过8,000例无糖尿病患者，仅1例NDM患者发生酮症酸中毒（0.01%）。研究人群中NDM患者的eKA表现可能更轻：NDM患者血清碳酸氢盐无显著升高、阴离子间隙无显著降低，而48小时血清碳酸氢盐最低值显著更高；尽管样本量小难以得出结论，但这与生理学数据显示SGLT2i对NDM脂肪酸代谢的影响程度低于DM患者一致，DM患者也可能因相关合并症而病情更重。研究中主管医师对NDM患者酮症酸中毒的识别率低于DM患者，可能源于DM患者更易被预期发生酮症酸中毒的认知偏倚，或源于NDM患者表现更轻；4例NDM患者中酮症可能具有SGLT2i治疗之外的病理生理机制，例如2例以胃肠道疾病（含1例胃肠炎）就诊者可能合并饥饿性酮症，无论是否使用SGLT2i均可能存在。研究人员依据ADA指南采用客观入院标准而非诊断编码定义eKA，因注意到仅用诊断编码会漏掉许多病例；研究仅纳入入院24小时内发生eKA的病例，理论上可能漏掉住院后期发生者（SGLT2i作用可持续长达3天），但已发表的SGLT2i相关eKA病例通常在入院时即存在，且所有已发表的NDM病例均在入院24小时内识别；门诊处理的病例也可能被漏掉，但其临床意义可能较小；研究采用相对严格的eKA血糖定义（部分研究将DKA的正常血糖定义为葡萄糖<300或<250 mg/dL），可能漏掉部分eDKA病例，但不太可能增加NDM病例的捕获；仅33例患者检测血酮（无NDM患者检测），但研究遵循ADA指南将血酮或尿酮纳入酮症酸中毒定义。研究通过病历审查确认入院eKA患者正在服用SGLT2i，但其重要局限在于依据门诊处方占住院患者的比例计算eKA（及高血糖DKA）风险，这基于入院患者从同一医疗系统获得门诊处方的假设，虽有可能但未必成立；也不确定在此期间获得处方的患者是否全年持续服药，若部分患者仅部分时间服药，所报告的年发生率可能被低估；不过发生率与试验数据相似支持其为合理估计。在DM患者中，SGLT2i相关的估计高血糖DKA发生率实际高于eKA（0.7%对0.36%，接近两倍）；SGLT2i确实已知增加eDKA与高血糖DKA风险，但基于FDA不良事件报告的研究显示SGLT2i相关DKA病例中71%为eKA而非高血糖；高血糖DKA风险较高也可能反映SGLT2i被用于血糖控制更差的糖尿病患者，这些患者中10%为1型DM（且被给予SGLT2i），其DKA风险尤其高。
研究结论译文：总之，本研究提供了真实世界证据，表明入院时SGLT2i相关eKA远不如未使用SGLT2i的eKA常见；即使在DM患者中也不常见，在无DM患者中则极为罕见。在许多病例中尚不能确定SGLT2i导致了eKA，其可能只是胃肠道疾病等其他过程的伴随现象。在NDM中，其表现可能较DM更轻而未被识别。尽管患者数量少既强调了其罕见性，也限制了对发生率及临床病程与DM患者进行比较，故应视为推测性结论；为更好地比较，需要更大的样本量。若研究人员的发现得到证实，将提出是否应重新审视指南因该并发症罕见而要求NDM患者术前停用SGLT2i的问题。据研究人员所知，本研究是首个系统展示大型医疗系统中eKA发生率并比较有无糖尿病患者的研究；若发现得到证实，可能引发对现行指南要求无糖尿病患者择期操作前停用SGLT2i是否应重新评估的思考。
