PRMT6 通过破坏 SET1A 复合体及 p50 轴抑制 IL-1β改善炎症性肠病

《Nature Communications》：PRMT6 suppresses intestinal inflammation by epigenetically repressing IL-1β in mouse models of colitis

　　

摘要

炎症性肠病（IBD）是一种由免疫反应失调引发的慢性炎症性疾病。巨噬细胞介导的炎症在其病理过程中起着核心作用，因此深入了解相关的表观遗传机制至关重要。通过对已发表的人类IBD数据集中的差异表达表观遗传分子进行筛选，我们发现蛋白质精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）在IBD样本中的表达水平始终低于健康对照组。在结肠活检样本中，Prmt6的抑制与Il1b的诱导同时发生，这表明PRMT6能够抑制巨噬细胞引发的炎症。与此一致的是，Prmt6缺陷小鼠对DSS和TNBS诱导的结肠炎更为敏感，表现为更严重的组织损伤以及全身IL-1β水平的升高。转录组分析证实，PRMT6缺陷会选择性地上调多种炎症介质中的Il1b表达。从机制上看，PRMT6通过与RBBP5相互作用并破坏SET1A复合体的组装来抑制Il1b的转录，从而减少Il1b启动子区域的H3K4me3 enrichment，这一过程并不依赖于PRMT6的典型H3R2me2a催化活性。此外，在炎症反应期间，PRMT6还会受到NF-κB亚基p50的转录抑制。通过药物抑制p50的表达可以恢复PRMT6的功能，从而以PRMT6依赖的方式保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎。我们的研究结果强调了PRMT6作为炎症反应关键表观遗传调节因子的作用，并为针对IBD中的p50–PRMT6–IL-1β轴提供了理论依据。