G 四聚体在 Alpl 启动子区的关键作用及其基于 Dhx36 的骨质疏松治疗策略

《Cell Death Discovery》：Dhx36 modulates the G-quadruplex within the Alpl promoter to promote osteogenesis and ameliorate osteoporosis

　　

摘要

G-四聚体（G4s）是非典型的核酸结构，在多种生物过程中发挥着重要作用，并且是具有前景的治疗靶点。然而，它们在骨形成（osteogenic differentiation）中的作用尚未得到充分研究。在这里，我们发现G4s在骨形成过程中数量减少，而且通过药物稳定G4结构会损害细胞和动物模型中的骨形成过程。进一步研究发现，关键骨形成基因碱性磷酸酶（Alpl）的启动子区域内存在一个G4结构，该结构是调控骨形成的关键顺式调控元件。从机制上看，Alpl G4的拓扑结构受到G4结合蛋白Nucleolin和Dhx36的动态调节：Nucleolin稳定Alpl G4，从而抑制Alpl基因的启动子活性；而Dhx36则调节Alpl G4的结构，进而激活Alpl基因的表达。此外，利用腺相关病毒（adeno-associated virus）介导的Dhx36基因疗法有效恢复了卵巢切除导致的骨质疏松小鼠的骨量。综上所述，这些发现表明G4结构是骨形成的关键调控因子，并强调了通过调节Dhx36来调控G4结构是一种治疗骨质疏松症的有希望的策略。