《PLOS One》：SEQuential tUnneled Catheters and Infective Events in haemodiaLysis: A Five-Year Retrospective Cohort Study (SEQUEL Study)
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背景 隧道式带cuff导管（tunnelled-cuffed catheters, TCCs）在永久性血管通路不可用时广泛用于血液透析通路。指南偏好颈内静脉（internal jugular vein, IJV）置入，但当上腔静脉通路受限时，股静脉（femor
背景 隧道式带cuff导管（tunnelled-cuffed catheters, TCCs）在永久性血管通路不可用时广泛用于血液透析通路。指南偏好颈内静脉（internal jugular vein, IJV）置入，但当上腔静脉通路受限时，股静脉（femoral vein, FV）导管仍经常使用。股静脉通路是否较导管序次赋予更高感染风险仍不清楚。本研究评估导管相关血流感染（catheter-related bloodstream infection, CRBSI）的这两个相互竞争的决定因素。方法 该单中心回顾性队列研究纳入2016年1月至2021年12月某三级肾脏病单位全部TCC置入。主要分析评估按导管序次（每例患者第1、第2、第3次及以上置入）分层的每1000导管日CRBSI发生率。次要分析比较股静脉与颈内静脉TCC总体及序次分层内的差异。采用注册索引队列（registry-index cohort；2016年1月前无既往TCC记录的患者，n = 135）以减少但未消除序列相关混杂；鉴于仅24例CRBSI事件，该分析为探索性，不能排除具有临床意义的部位差异。采用Kaplan–Meier法及log-rank检验分析时间-事件结局。采用聚类稳健边际Cox模型（cluster-robust marginal Cox model）解释患者内重复导管置入，并校正导管序次、置入部位、年龄、性别、置入场景及由非隧道导管转换（exchange from a non-tunnelled catheter）。结果 339例患者的626次TCC置入（FV 389次、IJV 237次）共贡献98,727个导管日；CRBSI发生率随导管序次升高：首次置入为1.17/1000导管日，第二次升至1.98，第三次及以上升至2.49。值得注意的是，至第二次置入时，FV与IJV通路的CRBSI发生率相似（各31.7%）。在索引队列（n = 135；FV = 95，IJV = 40）中，不同部位间无CRBSI生存无显著差异（log-rank p = 0.340），导管生存（p = 0.950）和患者生存（p = 0.487）亦无显著差异。在全TCC队列中，采用聚类稳健边际Cox模型校正导管序次、年龄、性别、置入场景及由非隧道导管转换后，股静脉通路在校正已测量协变量后仍与较高但减弱的CRBSI风险相关（风险比（hazard ratio, HR）1.43，95%置信区间（confidence interval, CI）1.02–2.01；p = 0.039），提示序次效应之外存在轻度残余部位风险。结论 重复置管与CRBSI风险升高独立相关，且在全校正模型中导管序次是最强预测因素。校正序次后股静脉部位效应显著减弱，且在注册索引队列分析中无统计学意义，但宽置信区间不允许作等效性解释。IJV通路仍为首选；当IJV不可用时，从感染风险角度，股静脉TCC置入可能为可接受的替代方案，但需权衡血栓性及肢体并发症，包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT），而本研究未系统确认这些结局。该单中心回顾性研究不能排除残余混杂。
血液透析是许多地区终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要肾脏替代治疗方式。当动静脉瘘（arteriovenous fistula, AVF）不可用或未成熟时，隧道式带cuff导管（tunnelled-cuffed catheters, TCCs）被广泛使用。指南偏好颈内静脉（internal jugular vein, IJV）而非股静脉（femoral vein, FV），但既有比较研究结论不一致。多数比较研究未考虑既往导管史；长期TCC患者在第二、第三次置入时已累积中心静脉器械操作、潜在微生物定植，且可用通路逐渐减少。若不按序次分层而汇总全部置入，可能系统性地不利于在复杂重复置管患者中更常使用的部位。该中心索引TCC中70%为股静脉，原因包括保留上肢血管以备未来造瘘及IJV解剖不适合率高，因而存在病例组合混杂，适合评估部位与序次的独立贡献。研究人员因此开展五年单中心队列研究，纳入626次TCC置入，主要判断导管序次是否独立伴随CRBSI发生率递增，以及FV与IJV是否改变该关系；并采用全TCC队列（626次）进行序次分析和聚类稳健Cox建模，采用注册索引队列（2016年前无既往TCC记录，n = 135）进行减少患者内序次混杂的部位比较；次要目标为比较索引队列无CRBSI生存、导管生存和患者生存，并用多变量Cox分析识别CRBSI独立预测因素。研究结论提示，重复置管与CRBSI风险升高独立相关，导管序次在全校正模型中最强；股静脉部位效应在校次序次后明显减弱，索引队列未达统计学显著但把握度不足；IJV仍为首选，IJV不可用时FV TCC从感染风险角度可能可接受，但须独立权衡DVT和肢体并发症。其意义在于将临床关注点从单纯“部位选择”转向“序次所标志的累积血管通路复杂性”，序次是更强且更可操作的风险监测标志。
关键技术方法（约200字）：该研究为单中心回顾性队列，数据来自Universiti Malaya Medical Centre（UMMC）2016年1月至2021年12月全部TCC置入。全TCC队列626次置入（339例）用于序次分析；注册索引队列135例（2016年前无既往TCC记录）用于减少序次混杂的部位比较。CRBSI按IDSA标准判定，包括131例微生物确认和23例临床判定可能事件。采用每1000导管日发生率及精确Poisson置信区间；Kaplan–Meier法和log-rank检验分析时间-事件结局；聚类稳健边际Cox模型按患者聚类，校正序次、部位、年龄、性别、置入场景及由非隧道导管转换；并进行限微生物确认事件等敏感性分析。
研究结果：3.1 研究人群：通过队列流程计数，共识别626次TCC置入，其中FV 389次（62.1%）、IJV 237次（37.9%），来自339例患者；135例构成注册索引队列（FV 95例、IJV 40例），其余491次为后续注册置入。3.2 基线特征：通过组间比较，索引FV与IJV组基线大致可比，除种族分布差异显著（p = 0.033）；全TCC队列中FV更常为住院置入（61.7% vs 33.3%；p < 0.001），中位留置时间较短（66 vs 137天；p < 0.001）。3.3 股静脉TCC置入原因：通过置入指征记录分析，索引队列最常见指征为开始血液透析（49例，36.3%）、血管通路血栓（46例，34.1%）、导管堵塞（15例，11.1%）及既往非隧道导管感染需移除（9例，6.7%）；FV置入最常见原因为IJV不可用或不适合（48.4%）及保留上肢血管；44%索引FV为同次IJV尝试失败后置入，仅1/95索引FV及2/389全TCC为计划FV，提示FV主要是救援通路。3.4 按导管序次的CRBSI发生率：通过按序次分层的发生率分析，每1000导管日CRBSI发生率首次为1.17、第二次为1.98、第三次及以上为2.49；交叉分层显示首次FV为1.67、IJV为0.83，第二次FV为2.07、IJV为1.78（比例各31.7%），第三次及以上FV为3.20、IJV为1.37，但IJV该层样本小（n = 30，k = 8，95% CI 0.59–2.70）且无统计显著；339例中194例（57.2%）仅一次置入，145例（42.8%）≥2次，70例（20.6%）≥3次，重复置管占432/626次（69.0%）并驱动多数事件。3.5 导管相关血流感染：通过索引队列和全TCC队列的部位比较及Kaplan–Meier分析，索引队列FV发生18/95（18.9%）、IJV 6/40（15.0%），全TCC队列FV 103/389（26.5%）、IJV 51/237（21.5%）；索引队列发生率FV 1.89（95% CI 1.12–2.99）/1000导管日、IJV 0.94（0.34–2.04），全TCC队列分别为2.08（1.70–2.52）和1.04（0.77–1.36）；索引队列无CRBSI生存无显著部位差异（log-rank p = 0.340，仅24事件），全TCC队列未校正时显著（p < 0.001），校正后减弱。中位至首次CRBSI在索引队列为34天（IQR 20–58），全TCC队列为56天（IQR 27–133）。22例索引CRBSI患者中18例（81.8%）后续至少再置管，其中FV 38次、IJV 11次，FV比例77.6%高于总体62.1%（二项检验p = 0.016）。3.6 导管生存与留置时间：通过导管生存分析，索引队列中位留置FV 51天（IQR 27–115）、IJV 68天（IQR 28–202）；移除原因以AV通路成熟（FV 26例[27.4%]、IJV 8例[20.0%]）和CRBSI（FV 16例[16.8%]、IJV 6例[15.0%]）常见；在体/失访者FV 26例（27.4%）、IJV 7例（17.5%），堵塞或流量差FV 8例（8.4%）、IJV 4例（10.0%）。全TCC队列晚期出血IJV 27例（11.4%）高于FV 25例（6.4%；p = 0.036），而抗血小板/抗凝使用相似（44.3% vs 45.2%；p = 0.868），可能反映IJV留置更长。索引队列导管生存无显著差异（log-rank p = 0.950）；全TCC队列显著（p = 0.037），主要反映FV留置较短及更高序次集中。3.7 患者生存：通过Kaplan–Meier患者生存分析，索引队列FV死亡14例（14.7%）、IJV 11例（27.5%；p = 0.093），差异未显著；中位置入至死亡76天（IQR 23–385）。索引队列患者生存log-rank p = 0.487，全TCC队列p = 0.182，均无显著部位差异；未拟合校正死亡模型，不能排除部位效应。3.8 患者内聚类与敏感性分析：通过患者内聚类分析，626次置入来自339例，145例（42.8%）≥2次、70例（20.6%）≥3次，一例最多12次；47例（13.9%）在不同时间兼具FV和IJV。Cox分析采用Lin–Wei–Ying稳健夹心方差按患者聚类；Kaplan–Meier和log-rank未正式处理聚类，应作描述性解释，校正Cox提供推断性比较。3.9 多变量分析：通过聚类稳健Cox模型（全TCC队列n = 625，154例CRBSI），序次为最强预测因素：第二次置入HR 1.84（95% CI 1.31–2.59；p < 0.001），第三次及以上HR 2.17（1.52–3.11；p < 0.001）；FV部位HR 1.43（1.02–2.01；p = 0.039），年龄HR 1.01/年（p = 0.037），住院置入HR 1.43（p = 0.043）；比例风险假设满足（global Schoenfeld p = 0.31）。序次绝对增量（首次 vs 第二次0.81/1000导管日；首次 vs 第三次及以上1.32/1000）超过FV效应（0.95/1000，CI重叠）。种族校正后FV HR 1.41（1.01–1.98；p = 0.045）；限≤3次置入（n = 310，467次）序次模式保留（1.04 vs 1.66）；限131例微生物确认事件序次模式保留（0.96、1.64、2.35）。索引队列24事件中部位单变量不显著（log-rank p = 0.340），为探索性。扩展Cox额外校正既往CRBSI和既往因CRBSI移除后，序次仍独立（第二次HR 1.81，95% CI 1.13–2.91，p = 0.014；第三次及以上HR 2.60，1.58–4.26，p < 0.001），既往CRBSI（HR 0.72，0.37–1.40，p = 0.33）及既往因CRBSI移除（HR 1.02，0.54–1.93，p = 0.95）不独立；提示序次关联不完全由反复感染患者解释，但序次应解释为累积血管通路复杂性标志而非已证独立因果决定因素。3.10 CRBSI发生率的时间趋势：通过年度发生率描述，CRBSI由2016年2.15/1000导管日降至2021年1.36，2020年短暂升高并与COVID-19大流行时间重合，但相关因素不能从该数据评估；该趋势未正式检验，为描述性；置入年份在校正序次后无独立关联，未保留于最终模型。3.11 导管移除原因：通过移除原因比较，全TCC队列因CRBSI移除FV 20.8%、IJV 15.6%；因AVF成熟移除两组相似（19.3% vs 16.5%）。
讨论部分总结：主要发现为CRBSI随每次置管升高，至第二次FV与IJV发生率相似，部位并非重复置管患者感染风险的主要驱动；临床问题应转向哪些患者随序次风险升高。导管序次是标志而非直接原因，反映累积中心静脉器械操作、通路耗竭和患者复杂性；36.4%的CRBSI患者既往导管曾发生CRBSI，提示个体易感性。中国患者更可能接受IJV（索引队列p = 0.033，全TCC队列p = 0.014），原因不明；种族校正后部位HR基本不变（HR 1.41）。与文献比较，索引队列无显著部位差异，但仅24事件且FV:IJV为70:30，属把握度不足的探索性比较而非等效性证据；Yaxley et al. 在967次置入、620例患者中未发现校正后导管生存显著部位差异（FV HR 1.20，95% CI 0.36–1.33），与索引队列一致，但其未校正序次，本研究序次校正是方法学进步。全TCC队列校正后FV HR 1.43达边界显著，提示真实但轻度的独立FV部位效应。FV留置较短不构成IJV结构劣势；IJV更长留置增加观察CRBSI机会，使分析对FV风险偏保守。IJV堵塞和晚期出血更高归因于留置更长。由非隧道导管转换变量基于生物学合理性保留但不显著（HR 1.14，0.79–1.65；p = 0.491），纳入不改变部位和序次HR。住院FV更多反映急性病患者，残余病例组合差异仍存，FV部位与住院设置部分共线，二者HR均为1.43需一起解释。病原体中革兰阳性略多（FV 47.6%、IJV 39.2%），革兰阴性相似（FV 39.8%、IJV 39.2%），未见FV肠道革兰阴性富集，但把握度不足。临床意义为IJV仍首选；IJV不可用时FV感染反对理由较前温和，但DVT和肢体水肿未捕获，须独立权衡，既往资料报告FV TCC同侧DVT>10%；计划AVF者可考虑有意FV以保留上肢；肾移植候选者应谨慎，FV或髂静脉血栓/狭窄可能影响未来移植静脉吻合或术后静脉回流，但本研究未系统评估，仅作临床警示；第二或第三次置管患者需监测累积感染风险。局限性包括回顾性单中心设计、TCC高患病率、70%高FV首置率及有限透视可能不代表其他机构、选择偏倚、索引队列把握度不足、DVT/肢体水肿未系统筛查（因DVT移除仅1/626次，0.16%，为FV）、23/154例（14.9%）为临床判定可能CRBSI而限131例确认事件的敏感性分析模式一致。
研究结论翻译：SEQUEL研究在五年内评估339例患者的626次TCC置入。CRBSI发生率随每次置管升高，从首次置入1.17/1000导管日升至第二次1.98及第三次及以上2.49；至第二次导管时，FV与IJV感染率相似。在全校正聚类稳健Cox模型中，导管序次较置入部位是更强的CRBSI预测因素。FV部位效应（HR 1.43）在校次序次后显著减弱，注册索引队列分析虽方向一致但把握度不足，不能作推断性解释。当IJV通路不可行时，从感染风险角度，FV TCC置入可能为可接受替代，但临床应用前须独立评估DVT和肢体并发症。这些发现支持对需要重复TCC置入的患者加强监测和针对性感染预防，因为导管序次是较置入部位更强且更可操作的风险标志。
